阿法替尼(afatinib)说明书详情：适应症、用法用量、不良反应、注意事项

阿法替尼（afatinib）由勃林格殷格翰国际有限公司研发，由勃林格殷格翰制药公司分销，于2013年7月12日首次获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。属于多激酶抑制剂类药物，主要用于治疗特定类型的非小细胞肺癌。

一、适应症

阿法替尼是一种激酶抑制剂，适用于以下情况：

1、一线治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，其肿瘤经FDA批准的检测确认存在非耐药性表皮生长因子受体（EGFR）突变。使用限制：对于肿瘤存在耐药性EGFR突变的患者，阿法替尼的安全性和有效性尚未确立。

2、治疗在含铂化疗后疾病进展的转移性鳞状非小细胞肺癌患者。

 图片来自公开渠道（如FDA官网、Drugs官网、原研药厂官网等），仅供参考。

二、用法用量

1、患者选择

基于肿瘤样本中存在非耐药性EGFR突变的情况，选择使用阿法替尼进行转移性非小细胞肺癌一线治疗的患者。

2、推荐剂量

阿法替尼的推荐剂量为40毫克，每日口服一次，直至疾病进展或患者无法耐受。患者应在进食前至少1小时或进食后至少2小时服用阿法替尼。如果漏服一剂，且距离下一次服药时间不足12小时，则无需补服，直接按下次常规时间服药即可，不可在12小时内服用两剂。

三、剂量调整

1、不良反应的剂量调整

出现以下情况时，应暂停使用阿法替尼：

（1）3级或更高级别的不良反应。

（2）服用止泻药后，2级腹泻持续2天或更长时间。

（3）2级皮肤反应持续超过7天或无法耐受。

当不良反应完全缓解、恢复至基线水平或改善至1级时，可恢复治疗。恢复治疗时，应将阿法替尼的剂量降低10毫克/天，即低于出现不良反应时的剂量。

出现以下情况时，应永久停用阿法替尼：

（1）危及生命的大疱性、水疱性或剥脱性皮肤病变。

（2）确诊为间质性肺病（ILD）。

（3）严重的药物诱导性肝损伤。

（4）胃肠道穿孔。

（5）持续性溃疡性角膜炎。

（6）有症状的左心室功能障碍。

（7）在剂量为20毫克/天时出现严重或无法耐受的不良反应。

2、既往存在严重肾功能不全的剂量调整

对于既往存在严重肾功能不全（根据肾病饮食改良公式估算的肾小球滤过率（eGFR）为15至29毫升/分钟/1.73平方米）的患者.

阿法替尼的推荐剂量为30毫克，每日口服一次。

3、药物相互作用的剂量调整

（1）P-糖蛋白（P-gp）抑制剂

对于需要使用P-糖蛋白抑制剂进行治疗的患者，如果无法耐受，应将阿法替尼的每日剂量降低10毫克。

在停用P-糖蛋白抑制剂后，可根据患者耐受情况恢复之前的剂量。

（2）P-糖蛋白（P-gp）诱导剂

对于需要长期使用P-糖蛋白诱导剂进行治疗的患者，可根据患者耐受情况将阿法替尼的每日剂量增加10毫克。

在停用P-糖蛋白诱导剂后2至3天，可恢复之前的剂量。

四、剂型与规格

40毫克片剂

浅蓝色，薄膜衣片，圆形、双凸、斜边，一面刻有“T40”，另一面刻有勃林格殷格翰公司标志。

五、禁忌症

尚不明确

六、不良反应

1、常见不良反应(≥20%)

腹泻、皮疹/痤疮样皮炎、口腔炎、甲沟炎、皮肤干燥、食欲减退、恶心、呕吐、瘙痒。

2、严重不良反应

腹泻(16%为3-4级，可致脱水或肾衰竭)。

大疱性皮肤病变、间质性肺病、肝毒性、胃肠道穿孔、角膜炎。

七、注意事项

1、腹泻

腹泻可能导致脱水甚至肾功能衰竭。对于那些严重且持续发作的腹泻症状，且对抗腹泻药物没有反应的患者，应暂停使用阿法替尼。

2、水疱性及脱屑性皮肤病

有0.2%的患者出现了严重的水疱、溃疡及皮肤脱屑症状。如果出现危及生命的皮肤反应，应立即停止使用该药物；对于出现严重且持续时间较长的皮肤反应的患者，也应当暂停使用阿法替尼。

4、间质性肺病

这种情况在1.6%的患者中会出现。如果患者的肺部症状突然加重或出现恶化，应暂停使用GILOTRIF；如果被诊断出患有间质性肺病，也应立即停止使用阿法替尼。

5、肝脏毒性

0.2%的患者会出现致命性的肝功能损伤。因此需要定期进行肝功能检测。如果患者的肝功能检测结果严重异常或持续恶化，应暂停使用阿法替尼或完全停止使用该药物。

6、胃肠道穿孔

0.2%的患者中会出现胃肠道穿孔。对于那些发生了胃肠道穿孔的患者，应立即永久停用阿法替尼这种药物。

7、角膜炎

有0.7%的患者中会出现角膜炎。在需要对患者进行角膜炎评估时，应暂停使用阿法替尼；而对于被确诊患有溃疡性角膜炎的患者，则应暂停或停止使用阿法替尼。

8、胚胎-胎儿毒性

如果给孕妇使用这种药物，可能会对胎儿造成伤害。因此应告知孕妇以及有生育能力的女性这种药物可能对胎儿带来的风险，并建议她们采取有效的避孕措施

八、药物相互作用

P-糖蛋白（P-gp）抑制剂和诱导剂的影响

（1）与P-糖蛋白抑制剂同时服用阿法替尼，会增加阿法替尼的暴露量。应按照推荐降低阿法替尼的每日剂量。

（2）与P-糖蛋白诱导剂（同时服用阿法替尼，会降低阿法替尼的暴露量。应按照推荐增加阿法替尼的每日剂量。

九、特殊人群用药

1、妊娠

基于动物研究结果及其作用机制，阿法替尼对孕妇给药可能导致胎儿伤害。

目前尚无孕妇使用阿法替尼的可用数据。应告知孕妇阿法替尼对胎儿的潜在风险。

2、哺乳

目前尚无关于阿法替尼是否存在于人乳中、其对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁产生的影响的数据。

由于阿法替尼可能对母乳喂养婴儿造成严重不良反应。

因此建议女性在接受阿法替尼治疗期间以及最后一剂后2周内不要进行母乳喂养。

3、有生殖潜力的女性和男性

（1）避孕

女性，阿法替尼对孕妇给药可能导致胎儿伤害。

建议有生殖潜力的女性在接受阿法替尼治疗期间以及最后一剂阿法替尼后至少2周内使用有效的避孕措施。

（2）生育能力

基于动物生育研究结果，阿法替尼可能会降低有生殖潜力的女性和男性的生育能力。

目前尚不清楚对生育能力的影响是否可逆。

4、儿科用药

阿法替尼在儿科患者中的安全性和有效性尚未确立。

5、老年用药

LUX-Lung3试验未纳入足够数量的65岁及以上受试者，无法确定他们与年轻受试者的反应是否不同。

65岁及以上患者与年轻患者在安全性方面未观察到总体差异。

6、肾功能不全

严重肾功能不全患者的阿法替尼暴露量高于肾功能正常患者。

对于严重肾功能不全（根据肾病饮食改良公式确定的eGFR为15至29毫升/分钟/1.73平方米）的患者，阿法替尼的起始剂量应为30毫克，每日一次。

对于轻度或中度肾功能不全（eGFR为30至89毫升/分钟/1.73平方米）的患者，无需调整阿法替尼的起始剂量。

尚未在eGFR<15毫升/分钟/1.73平方米或接受透析的患者中研究阿法替尼。

7、肝功能不全

尚未在严重（ChildPughC级）肝功能不全患者中研究阿法替尼。

对于轻度（ChildPughA级）或中度（ChildPughB级）肝功能不全患者，无需调整阿法替尼的起始剂量。

应密切监测严重肝功能不全患者，并根据患者耐受情况调整阿法替尼剂量。

十、药物过量

有两名健康青少年报告药物过量，每人摄入360毫克阿法替尼（作为混合药物摄入的一部分），出现恶心、呕吐、乏力、头晕、头痛、腹痛和淀粉酶升高（<1.5倍正常上限）。

十一、有效期

24个月。

十二、储存条件

储存温度为20°C至25°C；允许在15°C至30°C之间波动[见美国药典控制室温]。将药物置于原包装中分发，以防止暴露在高湿度和光照下。

十三、药代动力学

1、吸收

口服阿法替尼片剂后，阿法替尼血浆浓度达峰时间（Tmax）为2至5小时。

在20至50毫克的剂量范围内，最大浓度（Cmax）和从时间零到无穷大的浓度-时间曲线下面积（AUC0-INF）值的增加略高于剂量比例。

与口服溶液相比，20毫克阿法替尼片剂的几何平均相对生物利用度为92%。

在阿法替尼重复给药后8天内达到稳态血浆浓度，AUC累积倍数为2.8倍，Cmax累积倍数为2.1倍。

2、食物的影响

与空腹状态相比，高脂饮食使Cmax降低50%，AUC0-INF降低39%。

3、分布

阿法替尼与人血浆蛋白的体外结合率约为95%。

4、消除

癌症患者重复给药后，阿法替尼的消除半衰期为37小时。

5、代谢

蛋白质共价加合物是阿法替尼的主要循环代谢产物，阿法替尼的酶促代谢极少。在三明治培养的人肝细胞中，CYP450依赖性反应形成的代谢产物约占总代谢转化的9%。约2%的阿法替尼剂量通过FMO3代谢；未检测到CYP3A4依赖性N-去甲基化。

6、排泄

在人类中，阿法替尼主要通过粪便排泄（85%），单次口服[14C]标记的阿法替尼溶液后，4%的药物在尿液中回收。母体化合物占回收剂量的88%。

7、特殊人群

基于群体药代动力学分析，体重、性别、年龄和种族对阿法替尼的暴露量没有临床意义的影响。