吡非尼酮(Pirfenidone)

在三项3期、随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验(研究1、2和3)中，在IPF病患者中评估了吡非尼酮(Pirfenidone)的疗效。

研究1是一项为期52周的试验，比较了IPF病患者服用吡非尼酮(Pirfenidone) 2403毫克/天(n=278)与安慰剂(n=277)的疗效。研究2和研究3在设计上几乎完全相同，只有少数例外，包括研究2中的一个中剂量治疗组。

研究2比较了吡非尼酮(Pirfenidone) 2403毫克/天(n=174)或吡非尼酮(Pirfenidone) 1197毫克/天(n=87)与安慰剂(n=174)的治疗效果，而研究3比较了吡非尼酮(Pirfenidone) 2403毫克/天(n=171)与安慰剂(n=173)的治疗效果。研究药物随食物服用，每日三次，至少持续72周。患者继续接受治疗，直到最后一名患者完成72周治疗，其中包括对约120周研究治疗的观察。主要终点是研究1中在第52周以及研究2和3中在第72周测得的自基线至研究结束的预测用力肺活量(%FVC)百分比变化。

研究1、2和3纳入了临床和影像学诊断为IPF(伴或不伴手术肺活检)的成年患者，无证据或怀疑间质性肺病的替代诊断。符合条件的患者在基线时的%FVC大于或等于50%，一氧化碳(%DLCO)的预测肺扩散容量百分比在基线时大于或等于30%(研究1)或35%(研究2和3)。在所有三项试验中，超过80%的患者完成了研究治疗。

在这三项试验中，共有1247例IPF病患者被随机分配接受吡非尼酮(Pirfenidone) 2403毫克/天(n=623)或安慰剂(n=624)。基线特征通常是在各治疗组之间保持平衡。研究人群的年龄在40至80岁之间(平均年龄为67岁)。大多数患者为男性(74%)、白人(95%)以及当前或既往吸烟者(65%)。约93%的患者符合高分辨率计算机断层扫描(HRCT)明确IPF的标准。基线平均值%FVC和%DLCO分别为72%和46%。每个治疗组中约有15%的受试者中止治疗。

1、预测的强制肺活量百分比自基线的变化

在研究1中，对从基线至第52周的%FVC变化进行的主要疗效分析显示，与安慰剂(n=277)相比，吡非尼酮(Pirfenidone)2403毫克/天(n=278)的治疗效果具有统计学意义，其中使用的rank ANCOVA对死亡导致的缺失数据进行的rank归罪最低。在研究2中，第72周时%FVC自基线的变化具有统计学意义的差异。在研究3中，第72周时%FVC自基线的变化无统计学意义的差异。

下图显示了研究1在第52周时，%FVC与基线相比变化的所有临界点的累积分布。在所有肺功能下降中，膀胱肺功能下降的患者比例低于安慰剂组。研究2也显示了类似的结果。

图:从基线到第52周按预测FVC百分比变化列出的患者累积分布(研究1)。虚线表示下降≥10%或下降≥0%

2、FVC自基线的平均变化(毫升)

在研究1中，与安慰剂(-428毫升)相比，在接受吡非尼酮(Pirfenidone) 2403毫克/天(-235毫升)治疗的患者中观察到第52周时FVC平均下降量(毫升)减少(平均治疗差异193毫升)。在研究2中，与安慰剂(平均治疗差异157毫升)相比，在第72周接受吡非尼酮(Pirfenidone) 2403毫克/天的患者中还观察到FVC容量下降减少。在研究3中观察到的FVC容量下降中没有具有统计学意义的差异。

图:强制肺活量自基线的平均变化(研究1)

3、生存

作为支持主要终点的探索性分析，在研究1、2和3中评估了吡非尼酮(Pirfenidone)与安慰剂相比的生存率(FVC)。在研究持续时间和可用的随访期内评估了各种原因引起的死亡率，与死亡原因和患者是否继续接受治疗无关。全因死亡率未显示出具有统计学意义的差异。

图:生命状态下全因死亡率的Kaplan-Meier估计值——研究结束:研究1、2和3