靶向疗法Tipifarnib在头颈癌患者中产生了较高的缓解率

头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）每年在全球范围内引起超过500,000例新癌症病例，主要与烟酒接触或人乳头瘤病毒（HPV）感染有关。尽管最近有进展，将PD-1纳入标准治疗，但对于复发和/或转移性HNSCC患者，其中位总生存期估计为13-15个月，预后仍然很差。自从十多年前抗表皮生长因子抗体西妥昔单抗获得批准以来，靶向治疗的发展一直受到药物靶点数量有限和药物难治性疾病侵袭性的阻碍。

在《临床肿瘤学杂志》报道的II期试验中，Ho等人发现tipifarnib(Zarnestra)在HRAS突变和高变异等位基因频率的复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌患者中产生了较高的缓解率。

如研究者所述，“在复发性和/或转移性头颈部鳞状细胞癌患者中，4%-8%的患者发生HRAS原癌基因突变。Tipifarnib是一种法尼基转移酶抑制剂，可破坏HRAS功能。”

研究详情

研究在2015年9月至2020年4月期间入组了来自美国、韩国和欧洲研究中心的30例HRAS突变疾病患者。患者在28天周期的第1-7天和第15-21天口服tipifarnib 600或900 mg，每日两次。

对前16例具有HRAS变异等位基因频率数据的患者进行事后分析后，入组仅限于变异等位基因频率≥20%（高）的患者。主要终点是高变异等位基因频率患者的客观缓解率。数据截止日期为2020年4月。

应答

在22例具有高变异等位基因频率的患者中，20例在数据截止时可评价缓解。在11例患者中观察到客观缓解（均为部分缓解），即客观缓解率为55%。12例变异等位基因频率≥35%的患者中有7例(58.3%)观察到应答，8例变异等位基因频率 < 30%的患者中有4例(50.0%)观察到应答。

11例缓解者中的8例在第8周首次肿瘤评估时达到缓解。在以600 mg每日两次开始治疗的6例患者中，5例观察到缓解。除11例患者产生缓解外，其余9例患者的最佳缓解为疾病稳定；在9例疾病稳定的患者中，3例仍接受治疗约7个月。在11例部分缓解患者中，7例仍接受治疗≥6个月。

中位无进展生存期为5.6个月，而既往最后一次治疗的中位无进展生存期为3.6个月。达到缓解的患者的中位无进展生存期为9.5个月，疾病稳定患者的中位无进展生存期为4.0个月。中位总生存期为15.4个月。

不良事件

在研究中接受tipifarnib的所有30例患者中，最常见的不良事件为血液学和胃肠道不良事件。最常见的≥3级不良事件为贫血(37%)；淋巴细胞减少症(13%)；以及中性粒细胞减少症、白细胞减少症、高钙血症、低钾血症、低磷血症、感染性肺炎和恶心（各10%）。

不良事件导致3例患者中止治疗，其中2例因喉梗阻，1例因呼吸衰竭；认为均与治疗无关。截至数据截止日期，没有具有高变异等位基因频率的患者因不良事件而停止治疗。未观察到替吡非尼相关死亡。

研究者得出结论，“Tipifarnib在HRAS突变的复发性和/或转移性头颈部鳞状细胞癌患者中表现出一定的疗效，为这些患者提供了新的治疗选择。”

参考资料： 1.Tipifarnib for Patients With Advanced HRAS-Mutant Head and Neck Cancer and High Variant Allele Frequency； 2.Tipifarnib in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma With HRAS Mutations