胶质瘤的药物进展——Biomarker及其他进展

源自神经上皮的肿瘤统称为脑胶质瘤，占颅脑肿瘤的40%～50%，是最常见的原发性颅内肿瘤。年发病率为3～8人/10万人口。今天咱们来了解一下胶质瘤的Biomarker及其他进展。

低剂量贝伐单抗治疗局灶放射性脑坏死-单中心回顾性研究

WHO ll-lll级胶质瘤会影响相当一部分年轻人，其预后几个月到几年不等。术后治疗可延长生存期，但可能影响长期生活质量和认知功能。因此，需要完善的预后分层模型来指导未来的治疗研究。

该回顾性研究纳入2000-2018年在维也纳医科大学接受治疗WHO II/III级胶质瘤（低级别胶质瘤，LGG）患者。OS<12个月定义为短期生存者（STS）， OS>10年的定义为长期生存者（LTS）。使用Illumina EPIC 850k平台进行DNA甲基化分析，采用海德堡甲基化分类法进行基于甲基化的肿瘤分类。

STS患者更易出现癫痫（p<0.001），失语症（p<0.025）和视觉障碍（p=0.031）在诊断时更常见于STS。WHO II级，IDH突变，1p19q编码缺失和MGMT启动子甲基化在LTS患者中更常见。两类患者在感觉缺失、精神症状、新发头痛和眩晕等症状上无差异。

DNA甲基化分析——聚类法揭示了两个主要的预后因素。聚类法将患者分为3组：A组包括LTS伴IDH突变的肿瘤（n=42，68.9%）。B组以STS伴IDH野生型胶质瘤（n=16， 26.2%）。聚类C包括STS和IDH突变的肿瘤（n=3，4.9%）。年龄、KPS和症状在IDH突变的A群和C群肿瘤之间没有差异（p>0.05）。

总之，WHO II-III级胶质瘤是一类生物学行为及预后异质性都比较强的肿瘤，诊断时有明显症状的患者生存期更短。DNA甲基化分析表明IDH突变的低级别胶质瘤预后不良。需要进一步的研究来阐明这些高风险低级别胶质瘤的病理生物学及寻找最佳治疗方案。

胶质瘤FGFR基因家族改变分析

FGFR可影响血管生成和肿瘤细胞迁移、分化、增殖和存活；clMPACT-NOW发布了更新4和更新研究，认为FGFR改变是脑肿瘤分类和预后的一个标志，且FGFR抑制剂在中枢神经系统肿瘤的临床试验中取得了良好的结果。

研究采用131基因图谱对993例胶质瘤患者的肿瘤标本进行分析；按照标准操作程序（SOP）检测FGFR变异，包括突变、扩增和融合。分子特征、FGFR突变类型和频率也进行了评估。

总共鉴定了 116个FGFR改变，包括突变、融合和基因扩増。大多数FGFR变异为突变（62.1%），扩增和融合的频率相似（17.2%，20.7%）。

FGFR1的变化略多于FGFR2-4。此外，FGFR1扩增更常见（66.7%，13/20），FGFR3融合更常见（75%，18/24），FGFR2中没有扩增，FGFR4中只有突变。除了FGFR - TACC融合外，还检测到4种保留完整激酶结构域的新型FGFR融合，包括FGFR3-KCNB1、FGFR3-POC1A、FGFR2- CEACAM1（基因间）、FGFR3-WASF2（基因间）。

FGFR变异在IDH野生型和H3突变型胶质瘤中比在IDH突变型胶质瘤中更常见（P=0.003461， P=0.002304）。通路富集（GO，KEGG）分析显示FGFR突变与野生型之间无显著差异。

总之，FGFR改变在中国胶质瘤患者中的发生率为9.1%，包括突变、基因扩增和新的FGFR融合。此外，靶向FGFR通路可能是治疗FGFR改变的胶质瘤的一种策略。

欧洲胶质母细胞瘤治疗指南和真实世界数据的比较

胶质母细胞瘤（GBM）是成人最常见的原发性恶性脑肿瘤。在美国、加拿大和瑞士等国家已批准贝伐单抗用于GBM，因为改善了PFS，但对患者OS没有明显影响。

欧洲的治疗GBM的药物选择有限，考虑到贝伐单抗在其他国家已被批准用于GBM，因此，分析真实世界数据以研究贝伐单抗在英国和欧盟4国的使用情况。

研究收集了2017年1月-2020年12月期间来源于EU5国家（法国、德国、意大利、西班牙和英国）在3657家中心的胶质母细胞瘤患者病例。

替莫唑胺（TMZ）：98.5%的（新）辅助治疗患者和88.6%的—线患者接受TMZ治疗；有16.8%的患者接受TMZ二线治疗；有11.2%的患者接受TMZ三线及以上治疗。

贝伐单抗：0.1 %接受贝伐单抗新辅助治疗，一线：5.6%；二线：59.3%和三线及以上48.8%。

贝伐单抗用于GBM一线治疗的患者比例仍然很低。在法国使用率最高（12.1 %），其次是西班牙（4.8%）、意大利（3.5%）、英国（2.1%）和德国（0.1 %）。

在意大利，二线的主要治疗是福莫司汀，占63%；在英国，43%的患者二线接受洛莫司汀治疗。

在法国，74.7%的患者和西班牙72.7%的患者由于局部/远处进展而从TMZ改为贝伐单抗。

按照欧洲指南，大多数胶质母细胞瘤（新）辅助治疗和一线主要采用TMZ。但由于适应症的限制，欧洲各个国家在GBM的二线及以上治疗方案就不尽相同。在法国和西班牙，贝伐单抗已被用于GBM二线治疗（超适应症），这些病人主要是由于TMZ治疗失败，出现局部或远处的疾病进展。

结论

综上，DNA甲基化分析表明IDH突变的低级别胶质瘤预后不良。需要进一步的研究来阐明这些高风险低级别胶质瘤的病理生物学及寻找最佳治疗方案。

FGFR改变在中国胶质瘤患者中的发生率为9.1%，包括突变、基因扩增和新的FGFR融合。此外，靶向FGFR 通路可能是治疗FGFR改变的胶质瘤的一种策略。