肾透明细胞癌的免疫及联合治疗研究前沿速递（三）

肾透明细胞癌是最常见的肾癌的组织病理类型，占肾恶性肿瘤的80%-90%。患病年龄好发于成年人，以50-70岁及单侧肾脏多见。

今天我们针对肾透明细胞癌的免疫及联合治疗进行其余两项研究的介绍，以及对既往了解到的研究进行总结。

纳武利尤单抗+卡博替尼一线治疗晚期肾细胞癌亚组分析结果：CheckMate 9ER研究

CheckMate 9ER 3期临床研究至少10.6个月随访时，与舒尼替尼相比，纳武利尤单抗+卡博替尼（NIVO+CABO）一线治疗晚期肾细胞癌患者显著提高ITT人群无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及客观缓解率（ORR）。

纳武利尤单抗

基于此研究数据，NIVO+CABO联合方案被欧洲委员会和美国FDA批准用于晚期肾细胞癌一线治疗。

在Check Mate 9ER探索性事后分析中，在至少随访16个月时，我们针对既往肾切除术状态进行亚组分析，评估NIVO+CABO vs舒尼替尼的有效性结果。

卡博替尼

该研究纳入了晚期透明细胞型肾细胞癌患者，该患者群体既往未接受过系统治疗。患者按1:1随机被分为两组，一组为试验组，接受240mg的纳武利尤单抗+40mg的卡博替尼（n=323），另一组为对照组，接受50mg的舒尼替尼（n=328）。该研究的主要终点为PFS，次要研究终点包括ORR、OS以及安全性。

ITT人群共651名患者，其中455人既往接受过肾切除术，196人未接受过肾切除术，各组间基线特征基本相似。值得注意的是，在两个治疗组中，既往接受过肾切除术的亚组患者中，IMDC低危患者比例高于既往未接受肾切除术亚组。

在ITT人群中，NIVO+CABO组与舒尼替尼组的中位PFS分别为17.0个月和8.3个月。无论肾切除术状态如何，与舒尼替尼相比，纳武利尤单抗+卡博替尼显著延长了患者的PFS。

NIVO+CABO组与舒尼替尼组的中位OS分别为NE和29.5个月。在既往接受肾切除术患者中，与舒尼替尼相比，NIVO+CABO显著延长了患者的OS。在未接受肾切除术患者中，两组间未观察到显著的总体差异，可能需要更长的随访时间来确定这一亚组中任何一种治疗的生存获益。

无论肾切除术状态如何，与舒尼替尼相比，纳武利尤单抗+卡博替尼具有更持久的肿瘤缓解时间。

在ITT人群中，NIVO+CABO组与舒尼替尼组的ORR分别为54.8%和28.4%，完全缓解率分别为9.3%和4.3%。无论肾切除术状态如何，与舒尼替尼相比，NIVO+CABO显著提高了患者的ORR，且NIVO+CABO组开始缓解的时间更短，完全缓解率更高。

总体来看，NIVO+CABO组和舒尼替尼组分别有24.3%、30.9%的患者，在入组前3个月内行肾切除术，这代表了在一线治疗开始前不久行细胞减少肾切除术的晚期肾癌患者亚组。在此亚组中，与舒尼替尼相比，NIVO+CABO组PFS、OS均有获益。同时在此亚组中，与舒尼替尼相比，NIVO+CABO组的ORR显著提高（50% vs 22.2%）。

该研究数据，以及正在进行的前瞻性研究，探索肾切除术在接受全身治疗的晚期肾细胞癌患者中的作用和顺序，将继续提供最佳的晚期肾细胞癌治疗策略。总的来说，这些结果依然支持NIVO+CABO作为晚期肾细胞癌患者的一线治疗选择。

帕博利珠单抗+阿昔替尼vs舒尼替尼治疗晚期肾细胞癌的后续治疗：KEYNOTE-426

PD-1/PD-L1单抗联合血管内皮生长因子（VEGF）/VEGF受体（VEGFR）抑制剂联合治疗被认为是晚期肾细胞癌一线标准治疗方案。该研究旨在探索KEYNOTE-426中纳入的患者后续治疗的类型和时间，评价后续治疗对帕博利珠单抗+阿昔替尼vs舒尼替尼的OS的影响。

帕博利珠单抗

该研究共纳入了861名患者，并按1:1随机分为两组，一组为试验组，接受200mg的帕博利珠单抗+5mg的阿昔替尼（n=432），另一组为对照组，接受50mg的舒尼替尼（n=429）。研究的主要终点为OS和PFS，次要终点包括ORR、缓解持续时间（DOR）以及安全性。

阿昔替尼

帕博利珠单抗+阿昔替尼治疗的患者中有47.6%随后接受了任何类型的全身治疗，而舒尼替尼治疗中有66.1%。患者接受的后续抗肿瘤治疗中，帕博利珠单抗+阿昔替尼组与舒尼替尼组分别有21.6%、74.4%的患者接受了PD-1/PD-L1单抗治疗。

接受后续治疗的患者的调整OS结果，在TSE分析的第1阶段，与舒尼替尼组相比，帕博利珠单抗+阿昔替尼组接受后续抗肿瘤治疗对OS的测定影响更小，第二阶段，去除后续治疗的影响。在未进行审查的TSE模型和未经调整的ITT分析中，两组的死亡人数是相同的，但在TSE模型中，接受后续抗肿瘤治疗的患者发生死亡的时间更短。

TSE模型审查是进行灵敏度分析，死亡的患者更早地接受了再审查，两组的事件数量因再审查程序而减少。IPCW调整模型作为额外的敏感性分析进行，并基于与TSE模型不同的假设，在该模型中，患者在开始任何后续的抗癌治疗时都要进行审查。

总之，在KEYNOTE-426三期临床研究中，尽管舒尼替尼组接受后续治疗（尤其是PD-1/PD-L1单抗）的患者增多，但是帕博利珠单抗+阿昔替尼组仍是有更长的OS。该试验结果依然支持帕博利珠单抗+阿昔替尼用于一线治疗晚期肾透明细胞癌。

透明细胞为主型的肾细胞癌的免疫及联合治疗总结

在KEYNOTE-564研究中，患者报告结局（PRO），在帕博利珠单抗或安慰剂辅助治疗背景下，未观察到健康相关QoL或症状评分存在有临床意义的差异，PRO结果支持KEYNOTE-564首次分析报告中的有效性和安全性结果。

在PRISM研究中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗一线治疗晚期肾细胞癌，伊匹木单抗采用Q12W代替Q3W给药，发生3级或4级AEs的患者比例显著降低，但并没有明显降低ORR和PFS。

在GETUG-AFU 26 NIVOREN研究中，在接受纳武利尤单抗治疗的mRCC患者中，抗生素治疗严重损害患者OS和PFS，需要规范使用ATB的指南共识、诊断工具和新策略，以降低ATB诱导的原发性ICI耐药。

CLEAR研究亚组分析结果与药物毒性更新显示，不管是否出现不良预后特征（包括：肉瘤样分化、骨转移、肝转移、既往未接受肾切除术），仑伐替尼+帕博利珠单抗组的PFS、OS、ORR均具有更好的有效性结果。

CheckMate214条件生存分析显示，NIVO+IPI vs舒尼替尼在晚期肾癌患者5年随访后观察到持久的临床获益，并表明大多数存活或在3年里程碑时缓解的患者将在NIVO+IPI治疗5年时继续存活或缓解。

CheckMate 9ER亚组分析显示，至少随访16.0个月后，无论既往是否有肾切除术，与舒尼替尼相比，NIVO+CABO组均观察到显著的PFS和ORR获益。

KEYNOTE-426后续治疗分析显示，在ITT人群中，尽管舒尼替尼组接受后续治疗（尤其是PD-1/PD-L1单抗）的患者增多，但是帕博利珠单抗+阿昔替尼组仍是有更长的OS。