铂类耐药卵巢癌的福音——索星-米妥昔单抗客观缓解率达32.4%

1.卵巢癌治疗现状：

晚期卵巢癌是导致妇女因癌症死亡的重要原因之一，而EOC（卵巢上皮癌）占卵巢肿瘤的95%。目前对EOC的标准疗法是手术切除和铂类化疗，但是这一方案的治疗效果越来越不尽人意。由于EOC早期症状不明显，76%的患者确诊已经演化为晚期且伴随内脏转移、颅内转移，死亡率极高。卵巢上皮癌是化疗敏感肿瘤，一线铂类、紫杉类联合化疗的有效率高达80%以上，但即使达到完全缓解的病人仍有50-70%复发,使晚期癌病人的5年生存率仅为20%左右。肿瘤对铂类疗法产生抗性是成功控制晚期卵巢癌的一个重大挑战。

如下图所示是卵巢上皮癌细胞：

2.索星-米妥昔单抗（mirvetuximab soravtansine，IMGN853） 美国上市公司ImmunoGen向FDA提交了索星-米妥昔单抗（mirvetuximab soravtansine，IMGN853）生物制剂许可的申请（BLA）。索星-米妥昔单抗属于抗体药物偶合药物（ADC），是由美国ImmunoGen公司与华东医药联合研究开发的全球首个针对叶酸受体α（FRα）阳性卵巢癌的抗体药物偶合药物。 3.索星-米妥昔单抗的作用机制： 80%-96%的上皮性卵巢癌(EOC)持续表达FRα，而FRα在正常卵巢上皮中却没有表达，可以将其作为一个治疗靶点。索星-米妥昔单抗通过二硫键将与α叶酸受体结合的人源化单克隆抗体（M9346A）和能够产生细胞毒性的DM4分子连接起来。当ADC与FRα结合之后，FRα能够将ADC转移到细胞内部，从而让ADC携带的细胞毒性分子可以抑制肿瘤细胞的有丝分裂，从而达到治疗效果。已经证明了索星-米妥昔单抗在剂量递增方面，且全剂量的索星-米妥昔单抗可以安全地与全剂量的贝伐珠单抗（Bevacizumab，Avastin）或帕博利珠单抗（Pembrolizu，Keytruda）联合使用，也证实联合用药可以对铂类疗法产生抗性的上皮性卵巢癌产生较好的临床活性。 4.临床试验及不良反应： 该药物显示具有临床意义的客观缓解率（ORR），适用于曾接受过1-3个系列系统治疗的叶酸受体α高表达的铂耐药卵巢癌患者。ImmunoGen公司也申请了优先审查，如果申请被接受，将在6个月内进行审查。 该申请基于之前在妇科肿瘤学会2022年年会上提交的3期SORAYA试验（美国关键性单臂临床试验）的结果。单臂试验评估了在耐铂高级浆液上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌患者中的疗效。 本次试验共纳入106例患者，中位年龄为62岁。大部分患者为上皮性卵巢癌(80%)，其次为原发性腹膜癌(11%)和输卵管癌(8%)。此外，大多数患者在最初诊断时为IV期疾病(38%)。多数患者无BRCA突变（BRCA基因是一种具有抑制恶性肿瘤发生的优良基因称为"抑癌基因"，损伤修复、细胞的正常生长方面有重要作用）或突变状态未知(80%)。51%的患者接受过既往三个治疗线的铂类化疗。 患者根据6mg/kg的剂量静脉注射索星-米妥昔单抗，每3周一次。主要终点是ORR，次要终点是反应持续时间(DOR)。研究人员观察到在总人口中的客观缓解率(ORR)为32.4%。在整体有效人群的有应答者中，5人完全缓解，29人部分缓解。此外，研究者评估的中位DOR为6.9个月。对于完全缓解和部分缓解的患者没有改变。 27%的患者出现3级TRAEs（治疗相关不良反应），1%的患者出现4级TRAEs。最常见的3级TRAEs是角膜病变（8%）、视力模糊（6%）和干眼症（2%）。32%的患者因TRAEs延迟治疗，19%的患者选择剂量减少，7%的患者完全停止治疗。 与治疗相关的特殊事件包括视力模糊和角膜病变，其中有31名患者同时出现了这两种情况。患者通常在治疗开始后的中位月2.0个月内经历这些TRAEs，22%的患者有相关的剂量延迟或减少。在数据截止时，超过80%的患者患有2级或3级TRAEs，并已恢复到0级或1级，还有9名患者仍需在随访中接受监测以得出定论。不到1%的患者因眼部事件而停止治疗，并在15天内得到缓解。 5.索星-米妥昔单抗的前景展望： 综上所述，SORAYA试验已达到主要研究终点，客观缓解率为32.4%，其中有5个完全缓解，中位缓解持续时间为6.9个月。临床试验结果显示索星-米妥昔单抗在叶酸受体α高表达的铂耐药卵巢癌中具有临床意义的抗肿瘤活性、安全性和良好的耐受性。ImmunoGen公司也申请了优先审查，如果申请被接受，FDA将在6个月内进行审查，索星-米妥昔单抗生物制剂生产上市指日可待。从以上概述所得，索星-米妥昔单抗将会引领治疗铂耐受卵巢上皮癌的新时代，为更多晚期乳腺癌患者带来福音。