Voxelotor(沃塞洛托)治疗镰状细胞病的效果怎么样？

Voxelotor治疗镰状细胞病的效果显著。Voxelotor是一种抑制HbS聚合的口服疗法，于2021年12月获得批准，用于治疗年龄≥4岁的SCD患者。

镰状细胞病是一种具有挑战性的血液疾病，仅在美国就影响了大约100000人，目前批准的药物都不能改变疾病的潜在病理。第一种Voxelotor是口服药物，可以改变潜在的疾病病理(通过增加血红蛋白和氧之间的亲和力)并抑制红细胞的镰状生长。几个临床试验和病例系列记录了体素治疗镰状细胞病的益处和安全性。目前，美国FDA已批准该药物用于治疗镰状细胞病，并授予孤儿药地位。

镰状细胞病与Voxelotor的介绍

镰状细胞病(SCD)的临床表现源于血红蛋白(Hb)β-珠蛋白链的遗传突变，该突变导致血红蛋白四聚体在缺氧时聚合。由此产生的红细胞变形导致镰状细胞对血流的机械性阻塞、溶血、贫血和终末器官损伤。虽然疼痛是SCD的标志症状，但是由贫血、炎症和进行性血管病变导致的慢性器官损伤在发病率和死亡率中起主要作用。

由于SCD复杂的病理生理学，对个体化、多模式药理学方法的需求是显而易见的。直到2018年，羟基脲是唯一被批准用于SCD的疾病缓解药物疗法。从那时起，三种新的药物被批准，包括voxelotor。

Voxelotor是一种一流的小分子药物，可与血红蛋白结合，增加氧亲和力，防止聚合。最近的临床试验表明，它增加了血红蛋白浓度，减少了SCD患者的溶血。血红蛋白浓度的增加可能会显著影响慢性器官损伤的发病率和死亡率。

Voxelotor的作用机制

Voxelotor是一种血红蛋白S(HbS)阻聚剂，以1:1的化学计量比与HbS结合，并表现出对红细胞(RBC)的优先分配。通过增加Hb对氧的亲和力，体素描记器显示出对Hb聚合的剂量依赖性抑制作用。非临床研究认为，体素能抑制RBC病变，改善RBC变形能力，降低全血黏度。

Voxelotor临床疗效

几十年来，镰状细胞病患者仅有有限的几种治疗方法。2019年，voxelotor (1500mg)是一种每天口服一次的镰状血红蛋白聚合酶抑制剂，根据HOPE试验数据，在美国获得批准，用于治疗12岁及以上患者的镰状细胞病。为了进一步描述voxelotor作为这种慢性疾病的治疗方法的适用性，报告了这种药物在治疗72周时的长期疗效和安全性，安慰剂对照HOPE试验的结论。

方法：HOPE是一项国际性、随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验，在加拿大、埃及、法国、意大利、牙买加、肯尼亚、黎巴嫩、荷兰、阿曼、土耳其、美国和英国的60个临床点进行。入选的患者(年龄12-65岁)患有确诊的镰状细胞病，登记时血红蛋白浓度为5.5-10.5g/dL，并且在过去12个月中发生过1-10次血管闭塞性危象事件。接受定期输血治疗的患者、在过去60天内接受过输血的患者或在过去14天内因血管闭塞危象而入院的患者被排除在外。患者被随机分配(1:1:1)接受每日一次口服体素1500mg、体素900mg或安慰剂，持续72周。通过使用交互式网络反应系统集中进行随机化，根据基线羟基脲使用(是对否)、年龄组(青少年[12至<18岁]对成人[18至65岁])和地理区域(北美对欧洲对其他)进行分层。主要终点(已经报道)是在第24周达到血红蛋白应答的患者比例。

在最后的分析中，报告了根据治疗意图预先指定的长期疗效评估，包括从基线到第72周血红蛋白浓度的变化，从基线到第72周溶血标记物(绝对和百分比网织红细胞、间接胆红素浓度和乳酸脱氢酶浓度)浓度的变化，血管闭塞性危象的年发生率，以及用临床总体变化印象(CGI-C)量表评估的患者功能。对接受至少一剂治疗的患者(改良意向性治疗人群)进行安全性评估。

结果：在2016年12月5日至2018年5月3日之间，筛选了449名患者，其中274名被随机分配到体素1500mg组(n=90)、体素900mg组(n=92)或安慰剂组(n=92)。在第72周，与基线相比，调整后的血红蛋白浓度的平均变化在体素1500mg组为1.0g/dL(95%CI 0.7至-1.3)，在体素900mg组为0.5g/dL(0.3至-0.8)，在安慰剂组为0.0g/dL(-0.3至0.3)，在体素1500mg组和安慰剂组之间以及在体素900mg组之间观察到显著差异，在服用1500mg的voxelotor组中，间接胆红素浓度(-26.6%[95%CI-40.2至-12.9])和网织红细胞百分比(-18.6%[-33.9至-3.3])，溶血标记物的显著改善(通过第72周与安慰剂组相比相对于基线的调整后平均百分比变化的差异进行评估)。

在第72周，使用CGI-C的voxelotor1500 mg组中被评定为“中度改善”或“非常改善”的患者比例显著高于安慰剂组(53人中的39人[74%]对51人中的24人[47%]；p=00057)。

与镰状细胞病无关的严重不良事件在体素1500 mg组的88例患者中有25例(28%)报告，在体素900mg组的92例患者中有20例(22%)报告，在安慰剂组的91例患者中有23例(25%)报告。3级或4级不良事件不常见(即发生在<10%的患者中)；五名或更多患者出现贫血(体素1500mg组有两名[2%]患者，体素900mg组有七名[8%]患者，安慰剂组有三名[3%]患者)。在所有274名患者中，有6名(2%)患者在研究期间死亡(每个治疗组中有2名死亡)，所有患者均被判定为与治疗无关。

由此得出结论：Voxelotor1500mg可使血红蛋白浓度快速而持久地改善，持续时间超过72周，并有可能解决镰状细胞病中与溶血性贫血相关的高发病率问题。

参考文献

Howard J, Ataga KI, Brown RC, Achebe M, Nduba

V, El-Beshlawy A, Hassab H, Agodoa I, Tonda M, Gray S, Lehrer-Graiwer

J, Vichinsky E. Voxelotor in adolescents and adults with sickle cell

disease (HOPE): long-term follow-up results of an international,

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Haematol. 2021 May;8(5):e323-e333. doi: 10.1016/S2352-3026(21)00059-4.

Epub 2021 Apr 7. PMID: 33838113.

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