索托拉西布(AMG510)的作用与功效？

安进公司开发的KRAS G12C抑制剂索托拉西布(AMG510)是首款被美国食品药品监督管理局(FDA)批准的KRAS G12C抑制剂。

该药物的I期临床试验所有患者均未发生剂量限制性毒性和治疗相关死亡，扩展队列中接受索托拉西布治疗的非小细胞肺癌(NSCLC)队列客观缓解率(ORR)为32.2%,疾病控制率( DCR) 为88. 1%，中位无进展生存(PFS)时间为6.7个月;接受sotorasib治疗的CRC队列ORR为7.1%，DCR为73.8%，中位PFS时间为4.0个月。

此外，sotorasib在多种突变晚期实体瘤（包括胰腺癌、阑尾癌等）中也均有应答，且NSCLC应答最佳。

关于索托拉西布(AMG510)

索托拉西布(AMG510，商品名:Lumakras)是一种由丙烯酰胺衍生的具有高度选择性、不可逆的KRAS G12C突变抑制剂。2021年5月28日获美国食品和药物管理局（FDA）批准上市，用于治疗携带KRAS G12C突变、既往至少接受过一种全身治疗的局部晚期或转移性NSCLC成年患者。推荐用法为每日同一时间内口服1次，每次8片( 960 mg )，餐前或餐后服用均可，直至肿瘤进展或出现不可耐受的不良事件(AE)。

索托拉西布(AMG510)的作用

索托拉西布（AMG510）是一种KRAS G12C的抑制剂，具有以下特点和作用机制：

1、共价结合：AMG510能与KRAS G12C中的半胱氨酸形成不可逆的共价键，使KRAS蛋白失去功能，处于失活状态。

2、阻断信号传导：在不影响野生型KRAS的情况下，AMG510能有效阻止KRAS G12C蛋白的下游信号传导，抑制细胞生长。

3、促进凋亡：AMG510能促进携带KRAS G12C突变的细胞系凋亡，有助于减少癌细胞的增殖和扩散。

4、显著的抑制作用：体内和体外实验显示，AMG510对KRAS G12C突变靶点具有显著的抑制作用，有望成为治疗该类型癌症的有效药物。

5、最小化脱靶效应：AMG510的设计旨在使脱靶效应最小化，有效减少药物的不良反应，提高治疗安全性和有效性。

索托拉西布(AMG510)的功效

一项开放标签、单臂、多中心的Ⅱ期临床试验旨在评估Sot 用于治疗KRAS G12C突变晚期NSCLC患者的疗效[1]。

该研究共纳入患者126例，其中102例( 81.0% ）曾同时接受过铂类和程序性死亡受体1/配体1( PD-1/PD-L1)抑制剂治疗，给予所有患者Sot 960 mg口服,每日1次。

结果显示,124例可评估疗效的患者中，中位DOR为11.1个月，中位PFS为12.5个月，ORR为37.1% ( 46/124)，其中CR率和PR率分别为3.2%( 4/124)和33.9% ( 42/124),DCR为80.6% ( 100/124 )。

在86例进行PD-L1表达评估的患者中，42% ( 36/86)的患者观察到客观反应和肿瘤缩小，其中，综合阳性评分(CPS )<1、1~49、≥50的ORR分别为48% ( 21/44 )、39% ( 13/33 )和22% ( 2/9)。

在84例进行肿瘤突变负荷（ TMB)评估的患者中，TMB<10 mut/mb(每百万碱基检测出的体细胞变异总数）和TMB ≥ 10 mut/mb组ORR分别为42% ( 29/69)和40% ( 6/15)。

在104例评估发生基因组改变的患者中，TP53、STK11、KEAP1野生型的ORR分别为40% ( 8/20 )、39% ( 27/69 )、44% ( 37/84 )，TP53、STK11、KEAPI突变型的ORR分别为39% ( 33/84 )、40% ( 14/35 )、20% ( 4/20 ) ;在STK11/KEAP1共突变、STK11突变/KEAP1野生、STK11野生/KEAPI突变、STK11/KEAP1野生组中ORR分别为39% ( 33/84 )、40% ( 14/35 )、20% ( 4/20 ) ;在STK11/KEAP1共突变、STK11突变/KEAPI野生、STK11野生/KEAP1突变、STKI1/KEAP1野生组中ORR分别为23% ( 3/13)、50% ( 11/22 )、14% ( 1/7）和42%( 26/62 )。

该研究提示索托拉西布在不同PD-Ll表达和TMB水平以及一系列普遍的共突变包括STK11、KEAP1或TP53的 NSCLC中均具有一定的疗效。

更多关于索托拉西布的资讯可以参考：索托拉西布疗效如何？该篇文章详细介绍了索托拉西布的疗效。

总结

目前，索托拉西布在先前治疗过的KRASG12C阳性突变的非小细胞肺癌患者中有显著的临床获益,并且安全性及耐受性良好。索托拉西布拉开了靶向KRAS G12C阳性突变的序幕，越来越多的KRAS G12C共价抑制剂都处于临床开发和应用阶段，并且靶向多种KRAS突变体的抑制剂、KRAS(ON)抑制剂也取得了一定的进展。

参考文献

[1]鲁美琦,窦鹏挥,王振等.索托拉西布的临床研究进展[J].广东化工,2023,50(08):86-87+107.

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