度维利塞胶囊疗效如何？

度维利塞( Duvelisib)是最近被FDA批准的PI3K-δ/PI3Kγ双抑制剂,于2018年，上市，对慢性淋巴细胞性白血病(CLL)或是小淋巴细胞瘤(SLL)的治疗效果十分显著(NCT02004522和NCT03534323)，度维利塞出色的生物活性与亚型选择性受到极大关注，为选择性PI3K抑制剂开发提供新的思路。

关于度维利塞胶囊

度维利塞胶囊是首个上市的PI3K δ/γ双重抑制剂，由Verastem公司研发，2018年9月经美国食品和药物管理局(FDA)批准,用于已经接受过至少两次前期疗法的复发/难治性(R/R)慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)的成年患者;并加速批准用于至少接受过两次前期疗法的R/R滤泡性淋巴瘤(FL)的成年患者。此前该药已获得FDA颁发的快速通道资格、优先审评资格以及孤儿药资格。

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度维利塞胶囊的作用

度维利塞胶囊通过抑制多种关键细胞信号通路来发挥作用，包括以下几个方面：

1、抑制BCR信号转导和CXCR12介导的恶性B细胞趋化作用：度维利塞抑制B细胞受体（BCR）信号传导途径，阻断恶性B细胞的生长和增殖。同时，它还能干扰CXCR12介导的细胞趋化，阻止白血病细胞向淋巴结和其他组织的迁移，从而减少恶性B细胞在体内的活动能力。

2、抑制CXCL12诱导的T细胞迁移：度维利塞通过干扰CXCL12介导的信号传导途径，阻止T细胞对趋化因子的吸引和迁移，从而减少炎症反应和免疫细胞的浸润。

3、抑制M-CSF和IL-4驱动的巨噬细胞向M2型极化：度维利塞还能抑制巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）和白细胞介素-4（IL-4）驱动的巨噬细胞向M2型极化的过程。M2型极化的巨噬细胞在肿瘤微环境中具有免疫抑制和促肿瘤生长的作用，度维利塞的作用可以减少这种M2型巨噬细胞的形成，从而抑制肿瘤的发展。

4、较单独抑制任一一种亚型具有更强的活性：由于度维利塞同时作用于多种细胞信号通路，其抗肿瘤活性比单独抑制其中任何一种信号通路都要更强，能够更有效地抑制癌细胞的增殖和转移，提高患者对治疗的反应率和生存率。

综上所述，度维利塞通过多种途径对恶性B细胞和肿瘤微环境产生影响，表现出强大的抗肿瘤活性，为治疗慢性淋巴细胞白血病和淋巴瘤等疾病提供了一种有效的治疗选择。

度维利塞胶囊的疗效

1、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)

在I期临床试验中，Duvelisib的毒性与Idelalisib类似,复发/难治CLL和初治CLL客观有效率分别为56%和83%左右;在随后的Duvelisib对比奥伐木单抗的II期临床试验中,Duvelisib能够显著提高患者的ORR和PFS,包括携带TP53基因突变/17p外显子缺失等高危风险亚组患者的生存。因此,Duvelisib于2018年9月被FDA批准用于二线及以上复发/难治CLL/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)患者。

2、非霍奇金淋巴瘤(NHL)

一项开放、单臂II期临床研究DYNAMO(NCT01882803 )证实了Duv单药治疗R/R惰性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)的疗效[1]。研究纳入平均接受过三种治疗方案的成年患者129例[包括FL83例、SLL 28例及边缘区淋巴瘤(MZL)18例，96%的患者对原方案耐药,所有患者接受度维利塞 25 mg bid,直至疾病进展或无法耐受。

中位药物暴露时间为6个月(0.4~23.8个月),起效时间(TTR)为1.9个月(1.4~11.7个月),持续响应期(DOR)为9.9个月(95% CI:4.5 ~ 10.3个月)。中位随访期为11.5个月,PFS为8.4个月(95% CI:5.8 ~ 11.3个月),总生存期(OS)为18.4 个月(95% CI:15.7 个月~未评估),其中FL患者中位PFS为8.3个月,中位OS为18.4个月。IRC评估的ORR为46%(95% CI:37% ~ 55%), FL、SLL和MZL亚组中,ORR分别为41%、68%和33%。83%的患者治疗后肿瘤负荷减轻。结果表明Duv在已接受过治疗的重度难治性iNHL患者中临床效果较好。

3、滤泡性淋巴瘤(FL)

一项II期临床研究(NCT02204982)给予83例对利妥昔单抗、化疗或放射免疫治疗耐药的FL患者度维利塞25mgbid治疗，中位药物暴露时间为5个月(0.4~24个月),ORR为42%,其中PR 34例(41%),CR 1例(1%)。在获得缓解的35例患者中6个月持续缓解率为43%,12个月持续缓解率为17%。

总结

度维利塞作为首款上市的PI3Kδ/y双重抑制,在R/R CLL/SLL、FL患者中均显示出积极疗效。且不同于之前上市的艾德拉尼(idelalisib)和可泮利塞(copanlisib), 度维利塞是目前唯一获批的单药治疗R/RCLL、FL的口服PI3K抑制剂,为治疗选择有限的R/R iNHL患者提供了一种新的治疗方案。此外,度维利塞作为单药或联合用药治疗多种血液恶性肿瘤及实体瘤的临床研究正在全球范围内开展,有望扩展新适应证。

参考文献

[1]张亚安,赵紫芫,王芹等.抗恶性淋巴瘤新药:磷脂酰肌醇3-激酶δ/γ双重抑制剂duvelisib[J].中国新药与临床杂志,2019,38(07):395-398.DOI:10.14109/j.cnki.xyylc.2019.07.003.

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