瑞普替尼(Repotrectinib)详细说明书

瑞普替尼(Repotrectinib)是一种新型的口服小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，主要用于治疗携带特定基因突变的晚期实体瘤，尤其是ROS1阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)和NTRK基因融合阳性的实体瘤。

瑞普替尼(Repotrectinib)的适应症

1、非小细胞肺癌(NSCLC)

用于治疗肿瘤中c-ros癌基因1(ROS-1)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成年患者(美国食品药品监督管理局将其指定为该用途的孤儿药)。

2、实体瘤

用于治疗携带NTRK融合(无已知获得性耐药突变)的实体瘤患者，包括12岁及以上的成人和儿童患者，这些患者患有局部晚期或转移性疾病，或在手术切除后可能出现严重并发症，且疾病在既往治疗后进展或无满意的替代治疗方案(美国食品药品监督管理局将其指定为这些癌症的孤儿药)。

瑞普替尼(Repotrectinib)的用法用量

一、标准剂量

1、儿童患者

实体瘤

12岁及以上儿童患者：初始14天，每日一次，每次口服160毫克，之后增至每日两次，每次160毫克。持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性反应。

2、成人患者

非小细胞肺癌

初始14天，每日一次，每次口服160毫克，之后增至每日两次，每次160毫克。持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性反应。

实体瘤

初始14天，每日一次，每次口服160毫克，之后增至每日两次，每次160毫克。持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性反应。

推荐文章：瑞普替尼(Repotrectinib)的用法用量

二、不良反应剂量调整

若出现不良反应，可能需要暂时中断治疗、减少剂量和/或永久停用瑞普替尼：

1、瑞普替尼推荐剂量降低方案

原剂量每日一次，每次160mg：首次剂量降低为每日一次，每次120mg，第二次剂量降低为每日一次，每次80mg。

原剂量每日两次，每次160mg：首次剂量降低为每日两次，每次120mg，第二次剂量降低为每日两次，每次80mg。

2、不良反应严重程度剂量调整

中枢神经系统症状

不可耐受的2级：暂停用药直至恢复至1级或以下/基线水平；恢复时按原剂量或减量使用。

不可耐受的3级：暂停用药直至恢复至1级或以下/基线水平；恢复时减量使用。

不可耐受的4级：永久停药。

间质性肺病(ILD)/肺炎

任何级别：疑似ILD/肺炎时暂停用药；确诊后永久停药。

肝毒性

3级：暂停用药直至恢复至1级或以下/基线水平；4周内恢复者按原剂量继续，复发性3级事件减量。

4级：暂停用药直至恢复至1级或以下/基线水平后减量；4周未恢复或复发性4级事件永久停药。

ALT/AST>3倍ULN且总胆红素>1.5倍ULN(无胆汁淤积或溶血：永久停药。

CPK升高

>5倍ULN：暂停用药，直至恢复至基线或≤2.5倍ULN后按原剂量继续。

>10倍ULN或第二次>5倍ULN：暂停用药直至恢复至基线或≤2.5倍ULN后减量使用。

高尿酸血症

3级或4级：暂停用药直至症状改善，恢复时按原剂量或减量使用

其他临床重要不良反应

不可耐受的2级/3级/4级：暂停用药直至恢复至1级或以下/基线水平；4周内恢复者按原剂量或减量继续，否则永久停药。

3、特殊人群

肝功能不全

轻度肝功能不全患者(总胆红素＞1–1.5倍正常上限，或天冬氨酸转氨酶＞正常上限)无需调整剂量。

中度(总胆红素＞1.5–3倍正常上限，伴任意水平天冬氨酸转氨酶)或重度(总胆红素＞3倍正常上限，伴任意水平天冬氨酸转氨酶)肝功能不全患者的推荐剂量尚未确定。

肾功能不全

轻、中度肾功能不全患者(估算肾小球滤过率30–90毫升/分钟)无需调整剂量。

重度肾功能不全或肾衰竭患者(估算肾小球滤过率＜30毫升/分钟)以及接受透析的患者的推荐剂量尚未确定。

老年患者

目前尚无特定的剂量推荐。

三、给药方式

1、瑞普替尼需口服给药。

2、每天大致在同一时间给药，可与食物同服或空腹服用。

3、胶囊需整粒吞服，不得在吞咽前打开、咀嚼、压碎或溶解。不得服用任何破损、裂开或损坏的胶囊。

4、若漏服一剂，或在服药后任何时间发生呕吐，应跳过该剂量，在常规服药时间继续服用下一剂瑞普替尼。

四、治疗前筛查

1、对于拟接受瑞普替尼(Repotrectinib)治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，需先确认其肿瘤标本中存在c-ros癌基因1(ROS-1)重排。

2、对于拟接受瑞普替尼治疗的实体瘤患者，需先确认其肿瘤标本中存在神经营养性受体酪氨酸激酶(NTRK)1/2/3重排。

3、开始使用瑞普替尼前，需评估血清尿酸水平。

4、开始使用瑞普替尼前，需进行肝功能检查(包括天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶和胆红素)。

5、对于有生殖潜力的女性患者，需确认其妊娠状态。

五、患者监测

1、监测患者是否出现新的或加重的提示间质性肺病/肺炎的肺部症状。

2、治疗第一个月，每2周进行一次肝功能检查(包括丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶和胆红素)，之后每月一次，并根据临床需要随时检查。

3、治疗第一个月每2周监测一次血清肌酸磷酸激酶(CPK)水平；治疗期间也需监测，且当患者出现不明原因的肌肉疼痛、压痛或无力时，应按需监测。

4、治疗期间定期监测血清尿酸水平。

瑞普替尼(Repotrectinib)的注意事项

中枢神经系统不良反应

已报告多种中枢神经系统不良反应，例如头晕(如眩晕)、共济失调(如步态障碍、平衡失调)、认知障碍(如记忆受损、注意力障碍、意识模糊状态)、情绪障碍(如焦虑)和睡眠障碍(如失眠、嗜睡)。有和无中枢神经系统转移的患者中，不良反应的发生率相似。

间质性肺病/肺炎

已报告间质性肺病(ILD)/肺炎。需监测患者是否出现新的或加重的提示ILD/肺炎的肺部症状。若怀疑为ILD/肺炎，应立即暂停使用瑞普替尼(Repotrectinib)。若确诊为ILD/肺炎，应永久停用瑞普替尼(Repotrectinib)。

肝毒性

已报告肝毒性(如丙氨酸转氨酶/天冬氨酸转氨酶升高、高胆红素血症)。若发生肝毒性，应暂停使用瑞普替尼(Repotrectinib)，待症状改善后，根据情况以相同剂量或减量恢复用药，或根据严重程度永久停药。

伴肌酸磷酸激酶升高的肌痛

已报告伴或不伴肌酸磷酸激酶(CPK)升高的肌痛。治疗第一个月，每2周监测一次CPK水平，当患者出现不明原因的肌肉疼痛、压痛或无力时，应按需监测。根据临床需要给予支持治疗。

高尿酸血症

已报告高尿酸血症。在开始使用瑞普替尼(Repotrectinib)前及治疗期间定期监测血清尿酸水平。根据临床需要启动降尿酸治疗。

骨骼骨折

已报告骨骼骨折。骨折涉及肋骨、足部、脊柱、髋臼、胸骨和踝关节；部分骨折发生在病变部位和既往接受过放射治疗的部位。目前尚无关于瑞普替尼(Repotrectinib)对已知骨折愈合的影响以及未来骨折风险的数据。

胎儿/新生儿发病和死亡

瑞普替尼(Repotrectinib)可对胎儿造成伤害。存在导致原肌球蛋白受体酪氨酸激酶(TRK)信号改变的先天性突变的人类数据、动物生殖研究结果。在动物中已观察到胎儿畸形。

特殊人群用药

妊娠期

基于存在导致TRK信号改变的先天性突变的人类数据、动物研究结果以及瑞普替尼(Repotrectinib)的作用机制，该药物可能对胎儿造成伤害。

目前尚无瑞普替尼(Repotrectinib)在妊娠期女性中使用的人类数据。在动物中已观察到胎儿畸形。应告知孕妇该药物对胎儿的潜在危害。

哺乳期

尚不清楚瑞普替尼(Repotrectinib)是否会进入人类乳汁，以及是否会影响乳汁分泌或母乳喂养的婴儿。建议哺乳期女性在治疗期间及最后一剂后10天内停止母乳喂养。

有生殖潜力的女性和男性

在开始使用瑞普替尼(Repotrectinib)前，需确认有生殖潜力的女性的妊娠状态。建议有生殖潜力的女性在治疗期间及最后一剂后2个月内，使用有效的非激素类避孕措施。建议有生殖潜力女性伴侣的男性在治疗期间及最后一剂后4个月内，使用有效的避孕措施。

儿科患者

对于12岁及以上的儿科患者，在治疗局部晚期或转移性神经营养性酪氨酸受体激酶(NTRK)阳性实体瘤方面，瑞普替尼(Repotrectinib)的安全性和有效性已得到证实。对于12岁以下的NTRK基因融合阳性实体瘤儿科患者，其安全性和有效性尚未确立。

老年患者

在老年患者(≥65岁)与年轻患者之间，未观察到瑞普替尼(Repotrectinib)在疗效或安全性方面存在具有临床意义的差异。

肝功能不全

轻度肝功能不全(总胆红素＞1–1.5倍正常上限或天冬氨酸转氨酶＞正常上限)患者的瑞普替尼(Repotrectinib)药代动力学未观察到具有临床意义的差异。

肾功能不全

轻至中度肾功能不全(估算肾小球滤过率30–＜90毫升/分钟)患者的瑞普替尼(Repotrectinib)药代动力学未观察到具有临床意义的差异。重度肾功能不全、肾衰竭(估算肾小球滤过率＜30毫升/分钟)或透析对瑞普替尼(Repotrectinib)药代动力学的影响尚不明确或未完全阐明。

常见不良反应

常见不良反应(发生率>20%)

头晕、味觉异常、周围神经病变、便秘、呼吸困难、疲劳、共济失调、认知障碍、肌肉无力、恶心。

推荐文章：瑞普替尼(Repotrectinib)的常见不良反应

药物相互作用

激素类避孕药(如雌激素、孕激素)

孕激素或雌激素的暴露量降低，可能会降低激素类避孕药的效果。避免同时使用，建议有生殖潜力的女性使用有效的非激素类避孕措施。

伊曲康唑(强效CYP3A和P-糖蛋白抑制剂)

瑞普替尼(Repotrectinib)的药时曲线下面积(AUC)和血浆峰浓度分别增加5.9倍和1.7倍。避免同时使用，在开始使用瑞普替尼(Repotrectinib)前，需停用伊曲康唑，停药时间为其3-5个消除半衰期。

咪达唑仑(CYP3A底物)

咪达唑仑的药时曲线下面积(AUC)和血浆峰浓度分别降低69%和48%。对于那些浓度稍有变化就可能导致疗效降低的CYP3A底物，应避免同时使用，除非该底物的处方信息中另有推荐。

利福平(强效CYP3A和P-糖蛋白诱导剂)

瑞普替尼(Repotrectinib)的药时曲线下面积(AUC)和血浆峰浓度分别降低92%和79%。避免同时使用。

注：因篇幅受限，详细内容请查看药品原版说明书，具体用药请按医嘱执行。

药代动力学

吸收

生物利用度

绝对生物利用度：45.7%。

在空腹状态下单次口服40–240毫克后，约2–3小时达到血浆峰浓度。

在40–240毫克的单次剂量范围内，药时曲线下面积(AUC)和血浆峰浓度大致随剂量成比例增加(但非线性增加，估计斜率分别为0.70和0.78)。

每日服用160毫克，14天内达到稳态。由于CYP3A4的自身诱导作用，稳态药代动力学具有时间依赖性。

食物影响

服用高脂餐(约800–1000卡路里，50%为脂肪)后，瑞普替尼(Repotrectinib)的药代动力学未观察到具有临床意义的差异。

分布

分布范围

尚不明确是否会分布到人类乳汁中。

血浆蛋白结合率：95.4%(体外数据)。

血液与血浆浓度比：0.56(体外数据)。

消除

代谢

主要经CYP3A4代谢，随后进行二次葡萄糖醛酸化。

消除途径

单次口服放射性标记的160毫克剂量后，4.84%(其中0.56%为原形药物)经尿液排泄，88.8%(其中50.6%为原形药物)经粪便排泄。

由于CYP3A4的自身诱导作用，消除具有时间依赖性。

半衰期

单次给药后，平均终末半衰期约为60.7小时。

稳态时的终末半衰期约为40.3小时。

储存方法

20-25°C;允许在15-30°C之间短暂波动。