吡托布鲁替尼(pirtobrutinib)详细说明书

吡托布鲁替尼(Pirtobrutinib)是由美国礼来公司开发的一种非共价可逆BTK抑制剂，BTK是B细胞抗原受体(BCR)和细胞因子受体通路的信号蛋白。该药物于2023年1月27日获得美国FDA首次批准上市，随后在同年12月1日扩展适应症获批。吡托布替尼可抑制BTK介导的B细胞CD69表达，抑制恶性B细胞增殖。

(一)适应症

1.复发或难治性套细胞淋巴瘤

吡托布鲁替尼适用于接受过至少两种全身治疗(包括BTK抑制剂)后的复发或难治性套细胞淋巴瘤(MCL)成年患者。

2.慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤

吡托布鲁替尼适用于既往接受过至少两种系统治疗(包含BTK抑制剂和BCL-2抑制剂)的慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)成人患者。

(二)用法用量

1.推荐剂量

一次口服200mg的吡托布鲁替尼，每天一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

2.不良反应剂量调整

不良反应情况‌

(1)3级或更高级别的非血液学毒性；

(2)中性粒细胞绝对计数<1至0.5×10^9/L伴有发热和/或感染；

(3)中性粒细胞绝对计数<0.5×10^9/L持续7天或以上；

(4)血小板计数<50至25×10^9/L出血；

(5)血小板计数<25×10^9/L。

剂量调整‌

‌首次出现‌：中断吡托布鲁替尼的治疗直到恢复到1级或基线，以原始剂量(200mg，每天一次)重新开始。

‌第二次出现‌：中断吡托布鲁替尼的治疗直到恢复到1级或基线，以100mg每天一次重新开始。

‌第三次出现‌：中吡托布鲁替尼的治疗直到恢复到1级或基线，以50mg每天一次重新开始。

‌第四次出现‌：停用吡托布鲁替尼的治疗。

不建议对无症状淋巴细胞增多症进行剂量调整。

3.严重肾功能不全患者的剂量调整

对于严重肾功能不全患者(eGFR15-29mL/min)，若吡托布鲁替尼当前剂量为200mg，应减量至100mg每日一次；若当前剂量非200mg，则每日剂量减少50mg；若已使用最低剂量50mg每日一次，则应停药。对于轻中度肾功能不全患者(eGFR30-89mL/min)，则无需调整吡托布鲁替尼用药剂量。

4.与强CYP3A抑制剂合用的剂量调整

吡托布鲁替尼与强CYP3A抑制剂的联合用药应尽量避免同时使用。若必须联用，需将吡托布鲁替尼剂量下调50mg(若当前剂量为50mg每日一次则需暂停用药)。待停用强CYP3A抑制剂5个半衰期后，方可恢复联用前的吡托布鲁替尼剂量。

5.与CYP3A诱导剂同时使用的剂量调整

应避免吡托布鲁替尼与强效或中效CYP3A诱导剂联用。若必须与中效CYP3A诱导剂联用，需根据当前剂量调整方案：原剂量200mg每日一次者增至300mg；原剂量50mg或100mg每日一次者则各增加50mg剂量。

推荐文章：吡托布鲁替尼(pirtobrutinib)推荐剂量

(三)用药注意事项

1.服用方式

用水吞服整个吡托布鲁替尼片剂。不要切割、压碎或咀嚼片剂。每天在同一时间服用吡托布鲁替尼，可以随餐服用或单独服用。

2.漏服管理

如果错过一剂吡托布鲁替尼超过12小时，请不要补足剂量并按计划服用下一剂。

(四)规格性状

50mg

每片50mg片剂为蓝色、弧形三角形、薄膜包衣，一侧印有“Lilly50”，另一侧印有“6902”。

100mg

每片100mg片剂是蓝色的、圆形的、薄膜包衣的，一侧印有“Lilly100”，另一侧印有“7026”。

(五)不良反应

吡托布鲁替尼常见不良反应

≥20%的患者报告了疲劳、肌肉骨骼疼痛、腹泻、COVID-19、瘀伤、咳嗽。

吡托布鲁替尼3级或4级实验室异常

≥10%的患者报告报告了中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、血小板减少、贫血。

推荐文章：吡托布鲁替尼(pirtobrutinib)常见不良反应  

(六)注意事项

1.感染

致命和严重的感染(包括细菌、病毒或真菌感染)和机会性感染发生在接受吡托布鲁替尼治疗的患者中。考虑对感染风险增加的患者(包括机会性感染)进行预防，包括疫苗接种和抗菌药物预防。

2.出血

吡托布鲁替尼发生了致命和严重的出血。考虑抗血栓药物与吡托布鲁替尼联合给药时的风险和益处。监测患者是否有出血迹象。根据出血的严重程度，减少剂量、暂时停用或永久停用吡托布鲁替尼。

3.血细胞减少症

吡托布鲁替尼可引起血细胞减少症，包括中性粒细胞减少症、血小板减少症和贫血。治疗期间定期监测全血细胞计数。根据严重程度，减少剂量、暂时停用或永久停用吡托布鲁替尼。

4.心律失常

吡托布鲁替尼接受者报告了心律失常，包括心房颤动和心房扑动。监测心律失常的体征和症状(例如，心悸、头晕、晕厥、呼吸困难)并进行适当的管理。根据严重程度，减少剂量、暂时停用或永久停用吡托布鲁替尼。

5.第二原发性恶性肿瘤

在接受吡托布鲁替尼单药治疗可能会出现第二原发性恶性肿瘤，包括非皮肤癌。最常见的恶性肿瘤是非黑色素瘤皮肤癌，其他第二原发性恶性肿瘤包括实体瘤(包括泌尿生殖系统癌和乳腺癌)和黑色素瘤。建议患者使用防晒霜，并监测患者是否发展为第二原发性恶性肿瘤。

6.肝毒性

肝毒性，包括严重、危及生命和可能致命的药物性肝损伤(DILI)病例，已发生在接受布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(包括吡托布鲁替尼)治疗的患者中。如果怀疑药物性肝损伤，请停止吡托布鲁替尼。确认药物性肝损伤后，停用吡托布鲁替尼。

7.胚胎-胎儿毒性

根据动物研究结果，吡托布鲁替尼在给孕妇服用时会对胎儿造成伤害。告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议具有生育潜力的女性在吡托布鲁替尼治疗期间和最后一次给药后一周内使用有效的避孕措施。

(七)特殊人群用药

1.怀孕

根据动物研究的结果，吡托布鲁替尼在给孕妇服用时会对胎儿造成伤害。没有关于孕妇使用吡托布鲁替尼来评估药物相关风险的可用数据。告知孕妇对胎儿的潜在风险。

2.哺乳期

没有关于母乳中存在吡托布鲁替尼或对母乳喂养儿童或乳汁分泌的影响的数据。由于母乳喂养的儿童可能出现严重不良反应，建议女性在接受吡托布鲁替尼治疗期间和最后一次给药后一周内不要母乳喂养。

3.具有生殖潜力人群

在开始吡托布鲁替尼之前，验证具有生殖潜力的女性的怀孕状况。建议具有生育潜力的女性在吡托布鲁替尼治疗期间和最后一次给药后一周内使用有效的避孕措施。

4.儿童患者

吡托布鲁替尼在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

5.老年患者

在恶性血液病患者的汇总安全性人群中，401例(68%)为65岁及以上，154例(26%)为75岁及以上。与小于65岁的患者相比，65岁及以上的患者出现3级不良反应和严重不良反应的比率更高。

6.肾功能损害

严重肾功能损害(eGFR15-29mL/min)增加吡托布鲁替尼暴露。减少严重肾功能损害患者的吡托布鲁替尼剂量。对于轻度(60-89mL/min)或中度(30-59mL/min)肾功能不全的患者，不建议调整吡托布鲁替尼的剂量。

(八)药物相互作用

1.其他药物对吡托布鲁替尼的影响

强CYP3A抑制剂

吡托布鲁替尼是一种CYP3A底物。吡托布鲁替尼与强CYP3A抑制剂联合使用增加了吡托布鲁替尼全身暴露，这可能会增加吡托布鲁替尼不良反应的风险。在吡托布鲁替尼治疗期间避免同时使用强CYP3A抑制剂。如果不可避免地同时使用强效CYP3A抑制剂，请减少吡托布鲁替尼剂量。

强或中度CYP3A诱导剂

吡托布鲁替尼与强效或中度CYP3A诱导剂同时使用可减少吡托布鲁替尼全身暴露，这可能会降低吡托布鲁替尼的疗效。避免将吡托布鲁替尼与强效或中度CYP3A诱导剂同时使用。如果不可避免地同时使用中度CYP3A诱导剂，请增加吡托布鲁替尼剂量。

2‌.吡托布鲁替尼对其他药物的影响

‌敏感CYP2C8、CYP2C19、CYP3A、P-gp或BCRP底物‌

吡托布鲁替尼与敏感P-gp、CYP2C8、BCRP、CYP2C19或CYP3A底物联用时，会升高这些底物的血浆浓度。对于血药浓度微小变化即可能增加不良反应风险的底物药物，需遵循其已批准产品标签中关于敏感CYP2C8、CYP2C19、CYP3A、P-gp或BCRP底物的用药建议。

(九)药物过量

说明书中尚未明确。

(十)有效期

24个月。

(十一)储存方法

将吡托布鲁替尼片剂储存在室温20°C至25°C下；允许在15°C至30°C之间偏差。

(十二)药代动力学

吸收

单次口服200mg剂量后匹托布替尼的绝对生物利用度为85.5%(范围75.9%至90.9%)。达到血浆峰值浓度的中位时间约为2小时(0.833至4.15小时)。

分配

吡托布鲁替尼的平均表观中心分布容积为34.1L。吡托布鲁替尼的人蛋白结合率为96%，与体外浓度无关。平均血浆比为0.79。

消除

吡托布替尼的有效半衰期约为19小时，平均(CV%)表观清除率为2.05L/h(37.2%)。

代谢

吡托布替尼在体外主要由CYP3A4代谢，并由UGT1A8和UGT1A9直接葡萄糖醛酸化。