普纳替尼(Ponatinib)的药代动力学

普纳替尼(ICLUSIG、Ponatinib、英可欣)是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗特定类型的费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)与慢性粒细胞白血病(CML)。其药代动力学特征已在癌症患者中进行研究，以下数据综合了吸收、分布、代谢和排泄等方面的关键信息，为临床用药提供参考。

一、总体药代动力学特征

在2mg至60mg的剂量范围内(相当于批准最大推荐起始剂量的0.04至1.33倍)，普纳替尼的稳态血药峰浓度(Cmax)和药时曲线下面积(AUC)的增加大致与剂量成比例。

45mg每日一次(稳态)：在晚期血液恶性肿瘤患者中，平均Cmax为73ng/mL(变异系数CV%=74%)，平均AUC(0-24)为1253ng∙hr/mL(CV%=73%)。

30mg每日一次(稳态)：在晚期血液恶性肿瘤患者中，平均Cmax为65ng/mL(CV%=28%)，平均AUC(0-24)为1080ng∙hr/mL(CV%=29%)。

从首次给药至达稳态，暴露量中位数增加约90%(范围：20%至440%)。

吸收

生物利用度：绝对生物利用度尚未明确。

达峰时间：口服后6小时内可达血药峰浓度。

食物影响：一项针对22名健康志愿者的研究显示，与空腹状态相比，摄入高脂或低脂餐后，普纳替尼的血浆暴露量(AUC和Cmax)无显著差异。

分布

蛋白结合率：体外实验中，普纳替尼与血浆蛋白的结合率超过99%。其他高蛋白结合药物(如布洛芬、硝苯地平等)在体外未显示对普纳替尼(145nM)的蛋白结合置换作用。

表观分布容积：癌症患者每日口服45mg、连续28天后，平均表观稳态分布容积为1223升(CV%=102%)。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

代谢

至少64%的剂量经过I相和Ⅱ相代谢。

I相代谢：主要涉及CYP3A4，其次为CYP2C8、CYP2D6和CYP3A5(体外研究)。

其他途径：也可被酯酶和/或酰胺酶代谢。

排泄

单次口服放射性标记的普纳替尼后，约87%的放射性剂量经粪便排出，约5%经尿液排出。

消除半衰期：癌症患者每日口服45mg、连续28天后，平均终末消除半衰期约为24小时(范围：12至66小时)。

二、特殊人群药代动力学

年龄(19-85岁)、体重(41-152kg)及轻度至中度肾功能不全(肌酐清除率30-89mL/min)：未观察到具有临床意义的药代动力学差异。

严重肾功能不全

尚未在该类患者中进行研究。虽然肾排泄不是普纳替尼的主要消除途径，但严重肾功能不全是否会影响其肝脏消除尚不明确。

肝功能不全

与肝功能正常者相比，轻度(Child-PughA)、中度(Child-PughB)及重度(Child-PughC)肝功能不全患者单次服用30mg后，未观察到普纳替尼暴露量增加的趋势。但肝功能不全患者的不良反应(如胃肠道疾病，包括一例严重胰腺炎)发生率更高。

三、药物相互作用研究

临床研究

强效CYP3A抑制剂：与酮康唑(强效CYP3A抑制剂)联用，普纳替尼的AUC0-INF增加78%，Cmax增加47%。

强效CYP3A诱导剂：与利福平(强效CYP3A诱导剂)联用，普纳替尼的AUC0-INF降低62%，Cmax降低42%。

胃酸减少剂：与兰索拉唑(质子泵抑制剂)联用，普纳替尼的AUC0-INF降低6%，Cmax降低25%。

体外研究

CYP酶：普纳替尼不抑制CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A或CYP2D6，也不诱导CYP1A2、CYP2B6或CYP3A。

转运系统

普纳替尼是P-糖蛋白(P-gp)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的弱底物；不是OATP1B1、OATP1B3或OCT1的底物。普纳替尼可抑制P-gp、BCRP和胆盐输出泵(BSEP)；不抑制OATP1B1、OATP1B3、OCT1、OCT2、OAT1或OAT3。

普纳替尼的药代动力学特征显示其口服吸收不受食物显著影响，分布容积大，蛋白结合率高，主要通过肝脏代谢及粪便排泄。其药代动力学在年龄、体重及轻中度肾功能不全患者中无明显变化，但与CYP3A强效抑制剂或诱导剂合用时需密切监测。临床使用时应综合考虑这些特性，以优化疗效和安全性。