FDA批准塞尔帕替尼(Retevmo)用于晚期RET驱动型肺癌和甲状腺癌患者

2020年5月8日，礼来公司今日宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准塞尔帕替尼(Retevmo)（selpercatinib，40毫克和80毫克胶囊），这是首个专门用于治疗患有转移性转染重排（RET）基因融合阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）的成年患者，以及治疗12岁及以上需要系统性治疗的晚期或转移性RET突变型甲状腺髓样癌（MTC）的成年和儿童患者，或需要系统性治疗且对放射性碘难治（如果放射性碘治疗适用）的晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌患者。

塞尔帕替尼(Retevmo)根据FDA的加速审批规定获批，依据的是LIBRETTO-0011/2期试验的终点指标——客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR）。这些适应症的继续批准可能取决于验证性试验中临床获益的验证和描述。

塞尔帕替尼(Retevmo)是一种选择性RET激酶抑制剂。塞尔帕替尼(Retevmo)可能同时影响肿瘤细胞和健康细胞，这可能导致副作用。塞尔帕替尼(Retevmo)是一种口服处方药，根据体重每次120毫克或160毫克，每日服用两次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

纪念斯隆凯特琳癌症中心早期药物研发代理主任、LIBRETTO-001试验首席研究员AlexanderDrilon医学博士表示：“在临床试验中，我们观察到大多数转移性肺癌患者在接受selpercatinib治疗后出现了具有临床意义的缓解，包括难以治疗的脑转移瘤也出现了缓解。Selpercatinib的获批标志着NSCLC治疗领域的一个重要里程碑，使得RET驱动的癌症现在可以像具有激活EGFR和ALK突变的癌症一样，在所有治疗线中得到特异性靶向治疗。我很高兴这些RET驱动的癌症患者现在有了这个新获批的选择。”

塞尔帕替尼(Retevmo)在单臂、多中心1/2期LIBRETTO-001试验中进行了评估，该试验是规模最大的（N=702）针对RET驱动癌症患者的试验。该试验招募了初治患者和经过大量预先治疗的患者，他们患有多种晚期实体瘤，包括RET融合阳性NSCLC、RET突变型MTC、RET融合阳性甲状腺癌以及某些其他带有RET突变的实体瘤。主要疗效结局是由盲态独立审查委员会评估的ORR和DoR。预先指定的次要结局包括中枢神经系统（CNS）ORR和CNSDoR。

马萨诸塞州总医院癌症中心头颈癌医学主任LoriJ.Wirth医学博士表示：“RET突变占甲状腺髓样癌的大多数，也占其他甲状腺癌的相当一部分比例。对于这些癌症患者来说，selpercatinib的获批意味着他们现在有了一种能够选择性强效抑制RET的治疗选择。基于这种新药已公布的数据，以及我个人的患者治疗经验，这可能是一个很好的治疗选择。”

礼来肿瘤学总裁AnneWhite表示：“我们为礼来旗下的LoxoOncology和礼来肿瘤学团队如此迅速地将塞尔帕替尼(Retevmo)带给患者感到无比自豪，这进一步证明了我们致力于为癌症患者提供改变生命的药物的承诺。塞尔帕替尼(Retevmo)于2017年5月进入临床试验，现在不到三年就获得了批准，这代表了拥有多种适应症的肿瘤学药物开发的最快时间线。我们赞赏FDA的领导力和合作，他们认识到为晚期或转移性RET驱动型肺癌和甲状腺癌患者带来新疗法的重要性。”

塞尔帕替尼(Retevmo)仅应用于那些肿瘤经检测确认存在RET融合（NSCLC或甲状腺癌）或RET突变（MTC）的晚期或转移性患者。这可以通过生物标志物检测来确定。二代测序（NGS），无论是通过肿瘤组织活检还是液体活检，都是检测包括RET在内的可操作基因组改变的一种合适的生物标志物检测方法。如果无法进行NGS，可以使用其他生物标志物检测方法检测RET。目前尚无FDA批准的专门用于检测RET融合和RET突变的检测方法。在LIBRETTO-001试验中，RET基因突变的鉴定是通过当地实验室使用NGS、PCR或FISH在血浆或肿瘤组织中前瞻性确定的。免疫组织化学未在该临床试验中使用。

LUNGevity总裁兼首席执行官AndreaFerris表示：“通过全面的生物标志物检测，越来越多的转移性癌症患者有机会接受针对其肿瘤特定基因组特征量身定制的治疗。塞尔帕替尼(Retevmo)作为首个专门为RET驱动型肿瘤患者批准的疗法，代表了这个不断发展的领域中的一个重要新进展。我们敦促患者向医生咨询包括RET突变在内的广泛生物标志物检测。”

塞尔帕替尼(Retevmo)被FDA授予孤儿药资格，用于治疗RET融合阳性NSCLC，以及治疗RET融合阳性和RET突变型甲状腺癌，包括低分化甲状腺癌、未分化或间变性甲状腺癌、MTC以及局部晚期或转移性滤泡状或乳头状甲状腺癌。两项验证性3期试验（LIBRETTO-431和LIBRETTO-531）目前正在招募患者。

塞尔帕替尼(Retevmo)预计将在1周内从专业药房提供。

关于塞尔帕替尼(Retevmo)

塞尔帕替尼(Retevmo)（selpercatinib，以前称为LOXO-292）是一种选择性强效RET激酶抑制剂。塞尔帕替尼(Retevmo)可能同时影响肿瘤细胞和健康细胞，这可能导致副作用。塞尔帕替尼(Retevmo)是一种口服处方药，根据体重（以50公斤为界）每次120毫克或160毫克，每日服用两次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

关于RET驱动的癌症

RET激酶的基因组改变（包括融合和激活点突变）会导致RET信号过度活化和细胞不受控制的生长。RET融合已被确认存在于约2%的NSCLC中；以及10-20%的乳头状、许特莱细胞、未分化和低分化甲状腺癌中。激活性的RET点突变约占散发性MTC的60%和生殖系MTC的约90%。RET融合阳性癌症和RET突变型MTC的增殖和存活主要依赖于这一单一的活化激酶。这种依赖性（通常称为“癌基因成瘾”）使得此类肿瘤对靶向RET的小分子抑制剂高度敏感。RET驱动突变与其他致癌驱动突变基本上是互斥的。

关于LIBRETTO-001试验

LIBRETTO-0011/2期试验是接受RET抑制剂治疗的RET驱动癌症患者中规模最大的临床试验。该试验包括剂量递增阶段（1期）和剂量扩展阶段（2期）。试验的2期部分的主要疗效结局是ORR和DoR，预先指定的次要结局是CNSORR和CNSDoR，均由独立审查委员会根据实体瘤疗效评价标准（RECISTv1.1）确定。NSCLC患者群体的结果最近一次是在2019年IASLC世界肺癌大会（WCLC）上公布的，而甲状腺癌患者群体的结果最近一次是在2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上公布的。

塞尔帕替尼(Retevmo)的重要安全信息

肝毒性：2.6%接受塞尔帕替尼(Retevmo)治疗的患者发生了严重肝脏不良反应。51%的患者出现AST升高，其中8%为3级或4级事件；45%的患者出现ALT升高，其中9%为3级或4级事件。首次出现AST升高的中位时间为4.1周（范围：5天至2年），ALT升高的中位时间为4.1周（范围：6天至1.5年）。在开始塞尔帕替尼(Retevmo)治疗前、最初3个月内每2周一次、此后每月一次以及根据临床指征监测ALT和AST。根据严重程度，暂停给药、减少剂量或永久停用塞尔帕替尼(Retevmo)。

高血压：35%的患者出现高血压，其中17%为3级高血压，1例（0.1%）患者为4级高血压。总体而言，4.6%的患者因高血压中断给药，1.3%的患者减少剂量。治疗中出现的高血压最常通过抗高血压药物进行管理。不要在未受控制的高血压患者中开始使用塞尔帕替尼(Retevmo)。在开始使用塞尔帕替尼(Retevmo)前优化血压。1周后监测血压，此后至少每月一次，并根据临床指征监测。酌情开始或调整抗高血压治疗。根据严重程度，暂停给药、减少剂量或永久停用塞尔帕替尼(Retevmo)。

QT间期延长：塞尔帕替尼(Retevmo)可引起浓度依赖性QT间期延长。6%的患者测得QTcF间期增加至>500毫秒，15%的患者测得QTcF间期比基线增加至少60毫秒。塞尔帕替尼(Retevmo)尚未在患有临床显著的活动性心血管疾病或近期心肌梗死的患者中进行研究。监测有发生QTc延长显著风险的患者，包括已知有长QT综合征、临床显著的心动过缓以及严重或未受控制的心力衰竭的患者。在基线时和治疗期间定期评估QT间期、电解质和TSH，并根据包括腹泻在内的风险因素调整评估频率。在开始使用塞尔帕替尼(Retevmo)前和治疗期间纠正低钾血症、低镁血症和低钙血症。当塞尔帕替尼(Retevmo)与强效和中效CYP3A抑制剂或已知会延长QTc间期的药物同时使用时，更频繁地监测QT间期。根据严重程度，暂停给药、减少剂量或永久停用塞尔帕替尼(Retevmo)。

出血事件：使用塞尔帕替尼(Retevmo)可能发生严重的（包括致命性）出血事件。接受塞尔帕替尼(Retevmo)治疗的患者中，2.3%发生≥3级出血事件，其中3例（0.4%）患者发生致命性出血事件，各包括一例脑出血、气管造口部位出血和咯血。对出现严重或危及生命的出血患者永久停用塞尔帕替尼(Retevmo)。

超敏反应：4.3%接受塞尔帕替尼(Retevmo)的患者发生超敏反应，其中1.6%为3级超敏反应。发生的中位时间为1.7周（范围6天至1.5年）。超敏反应的体征和症状包括发热、皮疹和关节痛或肌痛，同时伴有血小板减少或转氨酶升高。如果发生超敏反应，暂停使用塞尔帕替尼(Retevmo)并按1mg/kg的剂量开始使用皮质类固醇。事件解决后，以减少的剂量重新开始使用塞尔帕替尼(Retevmo)，并根据耐受情况每周增加一个剂量水平，直至达到超敏反应发生前的剂量。继续使用类固醇直至患者达到目标剂量，然后逐渐减量。对复发性超敏反应永久停用塞尔帕替尼(Retevmo)。

伤口愈合受损：接受抑制血管内皮生长因子（VEGF）信号通路药物的患者可能发生伤口愈合受损。因此，塞尔帕替尼(Retevmo)可能对伤口愈合产生不利影响。在择期手术前至少7天暂停使用塞尔帕替尼(Retevmo)。大手术后至少2周内以及直至伤口充分愈合前不要给药。伤口愈合并发症解决后恢复使用塞尔帕替尼(Retevmo)的安全性尚未确定。

胚胎-胎儿毒性：根据动物生殖研究数据及其作用机制，孕妇服用塞尔帕替尼(Retevmo)可能对胎儿造成伤害。在器官形成期对怀孕大鼠给予selpercatinib，在母体暴露量约等于人体推荐剂量（160毫克每日两次）所达到的暴露量时，导致了胚胎致死性和畸形。告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议有生育能力的女性和有生育能力女性伴侣的男性在塞尔帕替尼(Retevmo)治疗期间和末次给药后至少1周内使用有效的避孕措施。尚无关于selpercatinib或其代谢物存在于人乳中、对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁产量的影响的数据。由于母乳喂养婴儿可能发生严重不良反应，建议女性在塞尔帕替尼(Retevmo)治疗期间和末次给药后1周内不要母乳喂养。

不良反应

在LIBRETTO-001试验中接受塞尔帕替尼(Retevmo)治疗的患者中，发生率≥15%的严重不良反应（3-4级）包括：高血压（18%）、QT间期延长（4%）、腹泻（3.4%）、呼吸困难（2.3%）、疲劳（2%）、腹痛（1.9%）、出血（1.9%）、头痛（1.4%）、皮疹（0.7%）、便秘（0.6%）、恶心（0.6%）、呕吐（0.3%）和水肿（0.3%）。

在LIBRETTO-001试验中接受塞尔帕替尼(Retevmo)治疗的患者中，发生率≥15%的常见不良反应（所有级别）包括：口干（39%）、腹泻（37%）、高血压（35%）、疲劳（35%）、水肿（33%）、皮疹（27%）、便秘（25%）、恶心（23%）、腹痛（23%）、头痛（23%）、咳嗽（18%）、QT间期延长（17%）、呼吸困难（16%）、呕吐（15%）和出血（15%）。

在LIBRETTO-001试验中接受塞尔帕替尼(Retevmo)治疗的患者中，相对于基线恶化发生率≥20%的实验室检查异常（所有级别；3-4级）包括：AST升高（51%；8%）、ALT升高（45%；9%）、葡萄糖升高（44%；2.2%）、白细胞减少（43%；1.6%）、白蛋白减少（42%；0.7%）、钙减少（41%；3.8%）、肌酐升高（37%；1.0%）、碱性磷酸酶升高（36%；2.3%）、血小板减少（33%；2.7%）、总胆固醇升高（31%；0.1%）、钠减少（27%；7%）、镁减少（24%；0.6%）、钾升高（24%；1.2%）、胆红素升高（23%；2.0%）和葡萄糖减少（22%；0.7%）。

药物相互作用

降酸剂：同时使用降酸剂会降低selpercatinib的血浆浓度，这可能降低塞尔帕替尼(Retevmo)的抗肿瘤活性。避免塞尔帕替尼(Retevmo)与质子泵抑制剂（PPI）、组胺-2（H2）受体拮抗剂和局部作用的抗酸剂同时使用。如果无法避免同时使用，则应在服用塞尔帕替尼(Retevmo)时与食物同服（与PPI联用时）或调整给药时间（与H2受体拮抗剂或局部作用的抗酸剂联用时）。

CYP3A抑制剂：同时使用强效和中效CYP3A抑制剂会增加selpercatinib的血浆浓度，这可能增加塞尔帕替尼(Retevmo)不良反应（包括QTc间期延长）的风险。避免塞尔帕替尼(Retevmo)与强效和中效CYP3A抑制剂同时使用。如果无法避免同时使用强效或中效CYP3A抑制剂，则按建议降低塞尔帕替尼(Retevmo)的剂量，并更频繁地通过ECG监测QT间期。

CYP3A诱导剂：同时使用强效和中效CYP3A诱导剂会降低selpercatinib的血浆浓度，这可能降低塞尔帕替尼(Retevmo)的抗肿瘤活性。避免塞尔帕替尼(Retevmo)与强效和中效CYP3A诱导剂同时使用。

CYP2C8和CYP3A底物：塞尔帕替尼(Retevmo)与CYP2C8和CYP3A底物同时使用会增加这些底物的血浆浓度，这可能增加与这些底物相关的不良反应风险。避免塞尔帕替尼(Retevmo)与那些微小浓度变化即可能导致不良反应增加的CYP2C8和CYP3A底物同时使用。如果无法避免同时使用，请遵循这些CYP2C8和CYP3A底物已获批产品标签中的建议。

在特定人群中的使用

儿科用药：塞尔帕替尼(Retevmo)在12岁以下儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。塞尔帕替尼(Retevmo)在12岁及以上儿科患者中已被确定对需要系统性治疗的甲状腺髓样癌（MTC）以及对需要系统性治疗且对放射性碘难治（如果放射性碘治疗适用）的晚期RET融合阳性甲状腺癌有效。在这些适应症中使用塞尔帕替尼(Retevmo)得到了来自成人的充分且对照良好的试验证据，以及来自12岁及以上儿科患者的额外药代动力学和安全性数据的支持。

肾功能损害：对于轻度至中度肾功能损害（肌酐清除率[CLcr]≥30mL/分钟，通过Cockcroft-Gault公式估算）的患者，不建议调整剂量。对于重度肾功能损害或终末期肾病患者，尚未确定推荐剂量。

肝功能损害：对重度肝功能损害（总胆红素超过正常上限[ULN]的3至10倍，且任何水平的AST）患者给药时，应减少塞尔帕替尼(Retevmo)的剂量。对于轻度或中度肝功能损害患者，不建议调整剂量。监测肝功能损害患者与塞尔帕替尼(Retevmo)相关的不良反应。