FDA批准特泊替尼(Tepotinib)用于治疗突变的转移性非小细胞肺癌

FDA批准特泊替尼(Tepotinib)作为首个且唯一每日一次口服MET抑制剂，用于携带MET外显子14跳跃突变的转移性非小细胞肺癌患者。

2021年2月3日，EMD Serono（德国达姆施塔特默克集团在美国和加拿大的医疗健康业务部门）宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已通过优先审评程序批准特泊替尼(Tepotinib)，用于治疗携带间质上皮转化（MET）外显子14跳跃突变的转移性非小细胞肺癌成年患者。该适应症基于总缓解率和缓解持续时间获得加速批准，后续持续批准可能取决于确证性试验中对临床获益的验证和描述。

此项批准基于关键的II期VISION研究结果，该研究评估了特泊替尼(Tepotinib)单药治疗携带MET外显子14跳跃突变的晚期非小细胞肺癌患者。

VISION研究主要研究者、纪念斯隆凯特琳癌症中心胸部肿瘤服务临床主任PaulK.Paik医学博士表示，“MET外显子14跳跃突变发生在约3%至4%的非小细胞肺癌病例中，患有这种侵袭性肺癌的患者通常年龄较大，且临床预后较差。对于能够产生持久抗肿瘤活性并改善这一棘手疾病患者生活的靶向治疗，存在着迫切需求。特泊替尼(Tepotinib)为携带这些基因突变的转移性非小细胞肺癌患者提供了一种重要且受欢迎的新治疗选择。”

LUNGevity总裁兼首席执行官Andrea Ferris表示，“近年来，肺癌治疗在导致肿瘤生长、耐药和进展的基因突变理解方面取得了强大进展。针对MET外显子14跳跃突变非小细胞肺癌的新型精准药物的问世，推动了患者获得靶向治疗的机会，并强调了对此类棘手癌症患者进行常规全面生物标志物检测的重要性。”

特泊替尼(Tepotinib)是首个每日一次口服且唯一获得FDA批准的MET抑制剂，提供每日一次口服给药，剂量为两片225mg片剂（共450mg）。应根据MET外显子14跳跃突变的存在来选择转移性非小细胞肺癌患者接受特泊替尼(Tepotinib)治疗。

德国达姆施塔特默克集团医疗健康业务全球开发负责人Danny Bar-Zohar医学博士表示：“特泊替尼(Tepotinib)获得FDA批准，是我们致力于显著改善MET驱动型癌症治疗的重要里程碑。我们现在的工作重点是确保特泊替尼(Tepotinib)在美国可及，并充分整合到临床实践中，因为它作为一种每日一次口服精准药物，为代表患者带来了重要进步。”

EMD Serono致力于通过其在美国的Oncology Navigation Center™（ONC）项目，为符合条件的特泊替尼(Tepotinib)患者提供患者可及性和报销支持。ONC提供一系列患者可及性和报销支持服务，旨在帮助美国患者获得适当的治疗途径。

特泊替尼(Tepotinib)是全球首个获得任何监管机构批准用于治疗携带MET基因改变的晚期非小细胞肺癌的口服MET抑制剂，于2020年3月在日本获批。FDA在先前授予该药物突破性疗法认定后，通过其实时肿瘤学审评试点项目完成了对特泊替尼(Tepotinib)的审评。FDA近期还授予了特泊替尼(Tepotinib)孤儿药资格认定。

针对类似适应症的特泊替尼(Tepotinib)上市许可申请已于2020年11月获得欧洲药品管理局验证。

试验结果

VISION（NCT 02864992）是一项正在进行的关键性II期、多中心、多队列、单臂、非随机、开放标签研究，评估特泊替尼(Tepotinib)单药治疗152例中位年龄为73岁的晚期或转移性非小细胞肺癌伴MET外显子14跳跃突变患者。符合条件的患者须患有携带MET外显子14跳跃突变、表皮生长因子受体（EGFR）野生型和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性状态的晚期或转移性非小细胞肺癌，根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版至少有一个可测量病灶，且东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1。患者接受特泊替尼(Tepotinib)450mg每日一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要疗效结局指标是由盲态独立审查委员会（BIRC）根据RECIST 1.1版评估的总缓解率（ORR）。额外的疗效结局指标是BIRC评估的缓解持续时间（DOR）。有症状的中枢神经系统转移、临床意义未受控制的心脏疾病，或曾接受任何MET或肝细胞生长因子（HGF）抑制剂治疗的患者不符合入组条件。

不良反应

安全性人群包括VISION研究中接受特泊替尼(Tepotinib)治疗的255例MET外显子14跳跃突变阳性非小细胞肺癌患者。

致死性不良反应发生情况：1例患者（0.4%）因间质性肺炎，1例患者（0.4%）因肝功能衰竭，1例患者（0.4%）因液体超负荷所致呼吸困难。

接受特泊替尼(Tepotinib)治疗的患者中，严重不良反应发生率为45%。发生率>2%的严重不良反应包括胸腔积液（7%）、肺炎（5%）、水肿（3.9%）、呼吸困难（3.9%）、全身健康恶化（3.5%）、肺栓塞（2%）和肌肉骨骼疼痛（2%）。

接受特泊替尼(Tepotinib)治疗的患者中最常见的不良反应（≥20%）为水肿、疲劳、恶心、腹泻、肌肉骨骼疼痛和呼吸困难。

在接受特泊替尼(Tepotinib)治疗的患者中，发生率<10%的临床相关不良反应包括间质性肺病/肺炎、皮疹、发热、头晕、瘙痒和头痛。

接受特泊替尼(Tepotinib)治疗的患者中，较基线发生的选择性实验室异常（≥20%），按降序排列为：白蛋白降低（76%）、肌酐升高（55%）、碱性磷酸酶升高（50%）、淋巴细胞降低（48%）、丙氨酸氨基转移酶升高（44%）、天冬氨酸氨基转移酶升高（35%）、钠降低（31%）、血红蛋白降低（27%）、钾升高（25%）、γ-谷氨酰转移酶升高（24%）、淀粉酶升高（23%）和白细胞降低（23%）。

最常见的3至4级实验室异常（≥2%），按降序排列为：淋巴细胞降低（11%）、白蛋白降低（9%）、钠降低（8%）、γ-谷氨酰转移酶升高（5%）、淀粉酶升高（4.6%）、ALT升高（4.1%）、AST升高（2.5%）和血红蛋白降低（2%）。

在接受特泊替尼(Tepotinib)治疗的患者中，发生率<20%的临床相关实验室异常为脂肪酶升高（18%），其中3.7%为3至4级。

注意事项

特泊替尼(Tepotinib)可引起间质性肺病（ILD）/肺炎，可能致命。监测患者是否出现提示ILD/肺炎的新发或恶化肺部症状（如呼吸困难、咳嗽、发热）。对疑似ILD/肺炎的患者立即暂停Tepmetko，若未发现ILD/肺炎的其他潜在原因，则永久停药。接受特泊替尼(Tepotinib)治疗的患者中ILD/肺炎发生率为2.2%，其中1例患者出现3级或以上事件，该事件导致死亡。

特泊替尼(Tepotinib)可引起肝毒性，可能致命。在开始特泊替尼(Tepotinib)治疗前、治疗前3个月内每2周、之后每月或根据临床指征监测肝功能（包括ALT、AST和总胆红素），对出现转氨酶或总胆红素升高的患者应更频繁检测。根据不良反应的严重程度，暂停、减量或永久停用Tepmetko。接受特泊替尼(Tepotinib)治疗的患者中丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高/天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高发生率为13%。3级或4级ALT/AST升高发生率为4.2%。1例患者（0.2%）发生致死性肝功能衰竭不良反应。3级或以上ALT/AST升高的中位发生时间为30天（范围1至178天）。

特泊替尼(Tepotinib)可致胚胎-胎儿毒性。根据动物研究结果及其作用机制，特泊替尼(Tepotinib)在对妊娠女性给药时可对胎儿造成伤害。告知妊娠女性对胎儿的潜在风险。建议有生育能力的女性和有生育能力女性伴侣的男性患者在特泊替尼(Tepotinib)治疗期间及末次给药后一周内使用有效避孕措施。

药物相互作用

避免特泊替尼(Tepotinib)与强效CYP3A抑制剂和P-gp抑制剂联合使用，也避免与强效CYP3A诱导剂联合使用。避免特泊替尼(Tepotinib)与某些P-gp底物联合使用，因为这些底物浓度微小变化可能导致严重或危及生命的毒性。若不可避免联合使用，则降低P-gp底物剂量。