特泊替尼(Tepotinib)的说明书

特泊替尼(Tepotinib)为抗肿瘤药物，属间质上皮转化（MET）酪氨酸激酶抑制剂，用于MET外显子14跳跃突变NSCLC，需监测间质性肺病、肝损伤及胰腺炎。

规格与性状

薄膜衣片，225mg。

适应靶点

间质上皮转化（MET）酪氨酸激酶抑制剂。

适应症

用于携带间质上皮转化（MET）外显子14跳跃突变的转移性非小细胞肺癌成人患者（已被FDA认定为孤儿药）。

近期ASCO关于驱动基因改变的晚期NSCLC更新指出，clinicians可考虑将卡马替尼或特泊替尼(Tepotinib)作为MET外显子14跳跃突变患者的一线治疗选择。对于既往未接受过MET靶向治疗的此类患者，这两种药物均可作为二线治疗选择。

用药前评估

1、在服药前，确认肿瘤标本中存在间质上皮转化（MET）外显子14跳跃突变。仅在无法获取肿瘤活检时使用血浆标本；若血浆中未检测到MET外显子14跳跃突变，应重新评估肿瘤活检的可行性。

2、检测血清AST、ALT和胆红素浓度。

3、监测淀粉酶和脂肪酶水平。

4、确认有生育能力的女性患者的妊娠状态。

5、在治疗前3个月内，每2周检测一次血清AST、ALT和胆红素浓度，之后每月一次或根据临床需要检测。若发生肝毒性，可能需要更频繁的监测。

推荐剂量

成人；非小细胞肺癌；口服450mg，每日一次。持续治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

推荐文章：特泊替尼(Tepotinib)的用药指南

剂量调整

1、毒性剂量调整

都需要口服。

可能需要暂时中断治疗、减量和/或停药以应对不良反应。

如果需要调整剂量，将剂量减至225mg，每日一次。

不推荐剂量低于225mg每日一次；如果225mg每日剂量仍不能耐受，则永久停用特泊替尼(Tepotinib)。

（1）肺部毒性

如果怀疑发生任何级别的间质性肺病或肺炎，应暂时中断特泊替尼(Tepotinib)治疗。

如果确认发生间质性肺病或肺炎，应永久停用特泊替尼(Tepotinib)。

（2）肝毒性

如果出现无总胆红素升高的3级ALT或AST升高，应暂时中断特泊替尼(Tepotinib)治疗，直至血清ALT和AST恢复至基线值。如果在7天内恢复，则以相同剂量恢复特泊替尼(Tepotinib)治疗。如果恢复延迟超过7天，则以减量剂量恢复治疗。

如果出现无总胆红素升高的4级ALT或AST升高，应永久停用特泊替尼(Tepotinib)。

如果出现ALT或AST升高3倍正常值上限（ULN），同时总胆红素2倍ULN（且无胆汁淤积或溶血），应永久停用特泊替尼(Tepotinib)。

如果出现无ALT和/或AST升高的3级总胆红素升高，应暂时中断特泊替尼(Tepotinib)治疗，直至总胆红素恢复至基线值。如果在7天内恢复，则以推荐的减量剂量恢复特泊替尼(Tepotinib)治疗。如果恢复延迟超过7天，应永久停用特泊替尼(Tepotinib)。

如果出现无ALT和/或AST升高的4级总胆红素升高，应永久停用特泊替尼(Tepotinib)。

（3）胰腺毒性

如果出现3级脂肪酶或淀粉酶升高，应暂停特泊替尼(Tepotinib)，直至水平恢复至≤2级或基线水平。如果在14天内恢复至基线或≤2级，则以减量剂量恢复特泊替尼(Tepotinib)；否则，永久停用。

如果出现4级脂肪酶或淀粉酶升高，应永久停用特泊替尼(Tepotinib)。

如果出现3级或4级胰腺炎，应永久停用特泊替尼(Tepotinib)。

（4）其他毒性

如果发生2级不良反应，继续使用相同剂量的特泊替尼(Tepotinib)。

如果发生无法耐受的2级不良反应，可考虑中断特泊替尼(Tepotinib)治疗。待毒性缓解后，以推荐的减量剂量恢复特泊替尼(Tepotinib)治疗。

如果发生3级不良反应，应暂时中断特泊替尼(Tepotinib)治疗。待毒性缓解后，以推荐的减量剂量恢复特泊替尼(Tepotinib)治疗。

如果发生4级不良反应，应永久停用特泊替尼(Tepotinib)。

2、特殊人群

（1）肝功能损害

轻度至中度肝功能损害（Child-PughA级或B级）：无需调整剂量。

重度肝功能损害（Child-PughC级）：尚未研究，目前无具体剂量。

（2）肾功能损害

轻度至中度肾功能损害（Clcr30–89mL/min）：无需调整剂量。

重度肾功能损害（Clcr30mL/min）：尚无明确的剂量调整方案。

（3）老年患者

目前无具体剂量。

漏服处理

若漏服一剂特泊替尼(Tepotinib)，在同一天内记起时应尽快补服，但距离下次预定给药时间不足8小时则不应补服。若服药后发生呕吐，不要额外补服。在下次预定时间正常服用下一剂。

日常用药注意事项

1、如果患者吞咽固体有困难，可将特泊替尼(Tepotinib)片剂放入装有30mL（1盎司）非碳酸水的玻璃杯中。搅拌片剂（不要压碎），直至片剂分散成小块。在分散液配制后立即或在1小时内饮用。不要咀嚼分散液中的片剂碎片。再用另外30mL水冲洗玻璃杯并立即饮用，确保杯中无残留，且服用了完整剂量。

如果需要经鼻胃管（至少8French规格）给药，按上述方法将特泊替尼(Tepotinib)片剂分散在30mL非碳酸水中。在配制后立即或1小时内，按照鼻胃管制造商的说明进行给药。立即用30mL水冲洗两次，确保无残留且给予完整剂量。

2、有生育能力的女性和有生育能力女性伴侣的男性在治疗期间及末次给药后一周内使用有效避孕措施。

3、女性在特泊替尼(Tepotinib)治疗期间及末次给药后一周内不要哺乳。

4、现有或计划中的联合治疗（包括处方药、非处方药、膳食或草药补充剂）以及任何伴随疾病的重要性，谨遵医嘱。

给药方式

口服给药。

每日一次，随餐口服，每天固定时间服用。1整片吞服，不要咀嚼、压碎或掰开。

不良反应

1、常见不良反应

在携带MET外显子14跳跃突变的晚期或转移性NSCLC中（发生率≥20%）：水肿、疲乏、恶心、腹泻、肌肉骨骼疼痛、食欲减退、皮疹、呼吸困难。

3级或4级实验室异常（发生率≥2%）：淋巴细胞减少、白蛋白降低、钠降低、γ-谷氨酰转移酶升高、淀粉酶升高、ALT升高、脂肪酶升高、AST升高、血红蛋白降低。

在开始特泊替尼(Tepotinib)治疗后第21天，观察到血清肌酐浓度中位升高30%，且持续升高直至停药。

2、严重不良反应

（1）间质性肺病/肺炎

特泊替尼(Tepotinib)可引起可能致命的间质性肺病或肺炎。

（2）肝毒性

药物性肝损伤，部分致命。出现3级或以上ALT或AST升高的中位时间为47天。

（3）胰腺毒性

淀粉酶和脂肪酶升高。

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注意事项

1、间质性肺病/肺炎

在服用特泊替尼(Tepotinib)的患者中，有1%因间质性肺病或肺炎而需要停药。

监测接受特泊替尼(Tepotinib)治疗的患者是否出现新发或加重的肺部症状（如呼吸困难、咳嗽或发热）。疑似间质性肺病或肺炎的，立即暂停特泊替尼(Tepotinib)治疗。如果未发现其他病因，应永久停用特泊替尼(Tepotinib)。出现新发或加重的呼吸道症状，请立即就医。

2、肝毒性

在开始特泊替尼(Tepotinib)治疗前、治疗前3个月内每2周、之后每月或根据临床需要，监测肝功能指标（即ALT、AST、总胆红素浓度）。对于治疗期间出现氨基转移酶或胆红素升高的患者，需要更频繁的检测。如果发生肝毒性，可能需要暂时中断、减量或停用特泊替尼(Tepotinib)。有肝功能障碍的体征和症状，请立即就医。

3、胰腺毒性

在基线和治疗期间定期监测淀粉酶和脂肪酶水平。根据严重程度，可能需要暂时中断、减量或停用特泊替尼(Tepotinib)。有胰腺炎的体征和症状，请立即就医。

4、胎儿/新生儿发病率和死亡率

根据其作用机制和动物研究结果，特泊替尼(Tepotinib)若用于妊娠女性可能对胎儿造成伤害。

特泊替尼(Tepotinib)治疗期间应避免妊娠。确认有生育能力女性的妊娠状态。有生育能力的女性在用药期间及末次给药后1周内应使用有效避孕方法；此类女性的男性伴侣在治疗期间及末次给药后1周内也应使用有效避孕方法。如果在用药期间发生妊娠，或患者或其伴侣在治疗期间妊娠，应告知患者对胎儿的潜在危害。

特殊人群

1、妊娠

可能对胎儿造成伤害。在开始特泊替尼(Tepotinib)治疗前，应确认有生育能力女性的妊娠状态。

2、哺乳

尚不清楚特泊替尼(Tepotinib)或其主要代谢物M506是否分布入人乳、是否影响母乳喂养婴儿或是否影响乳汁分泌。女性在治疗期间及末次给药后1周内不应哺乳。

3、有生育能力的女性和男性

应确认有生育能力女性的妊娠状态。有生育能力的女性在用药期间及末次给药后1周内应使用有效避孕方法；此类女性的男性伴侣在治疗期间及末次给药后1周内也应使用有效避孕方法。

4、儿童用药

安全性和有效性尚未确定。

5、老年用药

在评估特泊替尼(Tepotinib)治疗转移性NSCLC的主要疗效研究中，79%的患者年龄≥65岁，41%的患者年龄≥75岁。与较年轻成人相比，≥65岁患者在安全性或有效性方面未发现总体差异。

6、肝功能损害

轻度至中度肝功能损害对药代动力学无显著影响；无需调整剂量。

重度肝功能损害尚未研究。

7、肾功能损害

轻度至中度肾功能损害对药代动力学无显著影响；无需调整剂量。

重度肾功能损害尚未研究。

禁忌证

无。

药物相互作用

特泊替尼(Tepotinib)主要由CYP3A4和CYP2C8代谢。

在体外，特泊替尼(Tepotinib)及其主要代谢物（M506）在临床相关浓度下不抑制CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C19、CYP2D6或CYP2E1，也不诱导CYP1A2或CYP2B6。1基于生理药代动力学模型提示，特泊替尼(Tepotinib)不会引起临床上重要的CYP2C9抑制。

在体外，特泊替尼(Tepotinib)和M506在临床相关浓度下不抑制UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGT）1A1、1A9、2B17、1A3/4/6或2B7/15。

在体外，特泊替尼(Tepotinib)是P-糖蛋白（P-gp）的底物和抑制剂，并可能抑制肠道乳腺癌耐药蛋白（BCRP）。1不抑制胆盐输出泵（BSEP）、有机阴离子转运多肽（OATP）1B1或1B3，也不抑制有机阴离子转运体（OAT）1或3。

1、影响肝微粒体酶的药物

当与强效CYP3A和P-gp抑制剂或强效CYP3A诱导剂联合给药时，未观察到特泊替尼(Tepotinib)药代动力学的临床显著差异。

2、影响或被转运系统影响的药物

P-gp底物：可能增加P-gp底物的血浆浓度并可能引起不良事件。应避免特泊替尼(Tepotinib)与治疗指数窄的P-gp底物同时使用。1若无法避免联合给药，临床医生应查阅P-gp底物的生产商说明书以获取剂量调整建议。

3、影响胃酸的药物

与质子泵抑制剂联合使用时，特泊替尼(Tepotinib)药代动力学未发生临床重要变化。

具体药物相互作用

卡马西平：联合给药时，特泊替尼(Tepotinib)药代动力学无临床显著差异。

达比加群酯：特泊替尼(Tepotinib)使达比加群（P-gp底物）的AUC和峰浓度分别增加50%和40%。

伊曲康唑：联合给药时，特泊替尼(Tepotinib)药代动力学无临床显著差异。

二甲双胍：与二甲双胍（MATE2和OCT2底物）合用时，对血浆葡萄糖浓度无显著影响。

咪达唑仑：对咪达唑仑（CYP3A底物）的暴露量无显著影响。

奥美拉唑：奥美拉唑（质子泵抑制剂）对特泊替尼(Tepotinib)药代动力学无显著影响。

药代动力学

1、吸收

（1）生物利用度

口服给药后，在进食状态下约8小时达到血浆峰浓度。

在进食状态下，单次450mg剂量的估计吸收率70%。

在每日27–450mg剂量范围内，全身暴露量呈剂量比例性增加。

（2）食物影响

高脂高热量餐使特泊替尼(Tepotinib)的AUC和峰浓度分别增加1.6倍和2倍；因此应与食物同服。

（3）特殊人群

轻度或中度肝功能损害（Child-PughA级或B级）不影响药代动力学。

重度肝功能损害（Child-PughC级）：药代动力学尚未研究。

轻度或中度肾功能损害（Clcr30–89mL/min）不影响药代动力学。

重度肾功能损害（Clcr30mL/min）：药代动力学尚未研究。

年龄、性别、种族和体重不影响药代动力学。

2、分布

（1）分布范围

可穿过血脑屏障。

尚不清楚是否分布入人乳。

（2）血浆蛋白结合率

98%；与药物浓度无关。

3、消除

（1）代谢

主要通过CYP3A4和CYP2C8代谢为主要循环代谢物M506。

（2）消除途径

经粪便（85%）和尿液（13.6%）排泄；原形药物占粪便中回收剂量的45%，占尿液中回收剂量的7%。

主要循环代谢物M506约占血浆中剂量的40%。

（3）半衰期

32小时。

储存方法

片剂20至25°C（允许在15至30°C之间波动）。在原包装中保存。