FDA批准泽布替尼(zanubrutinib)用于慢性淋巴细胞白血病

2023年1月19日，百济神州宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准其布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）泽布替尼(zanubrutinib)用于治疗成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者。

百济神州血液学首席医学官Mehrdad Mobasher医学博士兼公共卫生硕士表示：“在短短三年多的时间里，泽布替尼(zanubrutinib)在美国已获得四项批准，并且在ALPINE试验的最终无进展生存期（PFS）分析中显示出对比伊布替尼的优效性，我们相信泽布替尼(zanubrutinib)已具备良好定位，有望成为多个适应症中BTKi的首选药物。我们感谢参与ALPINE和SEQUOIA研究的患者；随着此次新适应症的获批，我们很高兴能将影响力扩展到更多患者。”

此次美国批准基于两项全球性3期临床试验的结果，这些试验显示泽布替尼(zanubrutinib)在CLL治疗中具有优效的疗效和良好的安全性特征。

泽布替尼(zanubrutinib)在ALPINE和SEQUOIA试验中的总体安全性特征与既往研究一致。

丹娜-法伯癌症研究所血液恶性肿瘤科CLL中心主任Jennifer R.Brown医学博士兼哲学博士评论道：“我们从泽布替尼(zanubrutinib)开发项目中看到了令人瞩目的数据，显示其在CLL患者各亚型中均具有显著且一致的疗效，包括高危的del(17p)/TP53突变人群，且无论治疗线数如何。凭借CLL开发项目中广泛的随访数据以及SEQUOIA和ALPINE试验的综合结果，泽布替尼(zanubrutinib)已被确立为CLL治疗的新标准。”

CLL协会首席医学官兼执行副总裁Brian Koffman医学博士表示：“得益于研究带来的创新有效药物，CLL患者可以维持治疗多年，因此耐受性是一个重要的考量因素。我很高兴泽布替尼的获批为CLL/SLL患者提供了新的BTKi选择，它不仅展现出确切的疗效，而且长期耐受性良好。”

适应症

泽布替尼(zanubrutinib)是一种激酶抑制剂，适用于成人患者：慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）；华氏巨球蛋白血症（WM）；既往至少接受过一线治疗的套细胞淋巴瘤（MCL）；既往接受过至少一种抗CD20方案治疗的复发或难治性边缘区淋巴瘤（MZL）；MCL和MZL适应症是基于总缓解率获得加速批准。这些适应症的继续批准可能取决于确证性试验中临床获益的验证和描述。

不良反应

最常见的不良反应（包括实验室检查异常）且发生率≥30%的有：中性粒细胞计数降低（42%）、上呼吸道感染（39%）、血小板计数降低（34%）、出血（30%）和肌肉骨骼疼痛（30%）。

注意事项

1、出血

在血液系统恶性肿瘤患者中，接受泽布替尼(zanubrutinib)单药治疗曾发生致死性和严重出血事件。在临床试验中，接受泽布替尼(zanubrutinib)单药治疗的患者中，有3.6%报告了3级或以上出血事件，包括颅内出血、胃肠道出血、血尿和血胸，其中0.3%的患者发生致死性出血。任何级别的出血（不包括紫癜和瘀点）发生于30%的患者。

无论是否同时使用抗血小板或抗凝治疗，均有出血事件发生。泽布替尼(zanubrutinib)与抗血小板或抗凝药物合用可能进一步增加出血风险。

监测患者的出血体征和症状。若发生任何级别的颅内出血，应停用泽布替尼(zanubrutinib)。根据手术类型和出血风险，考虑在术前和术后暂停泽布替尼(zanubrutinib)3~7天的获益-风险。

2、感染

在血液系统恶性肿瘤患者中，接受泽布替尼(zanubrutinib)单药治疗曾发生致死性和严重感染（包括细菌、病毒或真菌感染）以及机会性感染。3级或以上感染发生于24%的患者，最常见为肺炎（11%），致死性感染发生于2.9%的患者。曾发生乙型肝炎病毒（HBV）再激活感染。

对于感染风险增加的患者，应根据标准治疗方案考虑预防单纯疱疹病毒、肺孢子菌肺炎及其他感染。监测和评估患者是否出现发热或其他感染体征和症状，并给予适当治疗。

3、血细胞减少症

接受泽布替尼(zanubrutinib)单药治疗的患者中，基于实验室检查结果，发生3级或4级血细胞减少症，包括中性粒细胞减少症（22%）、血小板减少症（8%）和贫血（7%）。4级中性粒细胞减少症发生于11%的患者，4级血小板减少症发生于2.8%的患者。

治疗期间定期监测全血细胞计数，并根据情况中断治疗、降低剂量或终止治疗。根据需要采用生长因子或输血支持。

4、第二原发恶性肿瘤

接受泽布替尼(zanubrutinib)单药治疗的患者中，有13%发生第二原发恶性肿瘤，包括非皮肤癌。最常见的第二原发恶性肿瘤为非黑色素瘤皮肤癌，报告率为7%。其他第二原发恶性肿瘤包括恶性实体瘤（5%）、黑色素瘤（1.2%）和血液系统恶性肿瘤（0.5%）。建议患者采取防晒措施，并监测患者是否出现第二原发恶性肿瘤。

5、心脏心律失常

接受泽布替尼(zanubrutinib)治疗的患者曾发生严重心脏心律失常。在1550例接受泽布替尼(zanubrutinib)单药治疗的患者中，房颤和房扑的报告率为3.7%，其中1.7%的患者为3级或以上事件。具有心脏危险因素、高血压和急性感染的患者风险可能增加。3级或以上室性心律失常报告率为0.2%。

监测患者是否出现心脏心律失常的体征和症状（如心悸、头晕、晕厥、呼吸困难、胸部不适），并进行适当处理，同时考虑继续泽布替尼(zanubrutinib)治疗的风险和获益。

6、胚胎-胎儿毒性

根据动物研究结果，孕妇服用泽布替尼(zanubrutinib)可能对胎儿造成伤害。在妊娠大鼠器官形成期给予泽布替尼，在暴露量达到推荐剂量（每次160mg，每日两次）下患者暴露量的5倍时，观察到胚胎-胎儿毒性，包括畸形。女性患者在服用泽布替尼(zanubrutinib)期间及末次给药后一周内避免怀孕。男性患者在治疗期间及末次给药后一周内避免生育。如果该药在妊娠期间使用，或患者在服药期间怀孕，应告知患者该药对胎儿的潜在危害。

药物相互作用

CYP3A抑制剂：当泽布替尼(zanubrutinib)与强效CYP3A抑制剂合用时，将泽布替尼(zanubrutinib)剂量减至每次80mg，每日一次。与中效CYP3A抑制剂合用时，将泽布替尼(zanubrutinib)剂量减至每次80mg，每日两次。

CYP3A诱导剂：避免与强效或中效CYP3A诱导剂合用。与中效CYP3A诱导剂合用可能需调整剂量。