阿伐替尼(Avapritinib)的说明书

阿伐替尼(Avapritinib)是PDGFRα/c-Kit抑制剂，用于PDGFRα外显子18突变型GIST及部分系统性肥大细胞增多症成人。用药前须确认突变、血小板及妊娠状态，并监测颅内出血等风险。

药品名称

通用名称：阿伐替尼、Avapritinib

商品名称：Ayvakit

适应症

胃肠道间质瘤（GIST）

用于携带PDGFR-α外显子18突变（包括PDGFR-αD842V突变）的不可切除或转移性GIST成人患者（被FDA指定为治疗该癌症的孤儿药）。

临床研究显示，对于对伊马替尼耐药的PDGFR-α外显子18D842V突变型GIST，可辅助阿伐替尼(Avapritinib)治疗。对于PDGFR-α外显子18D842V突变型转移性疾病，阿伐替尼(Avapritinib)被推荐治疗。

在开始治疗前，必须确认存在PDGFR-α外显子18突变。在临床研究中，PDGFR-α外显子18突变的存在通过聚合酶链反应（PCR）或下一代测序（NGS）检测确定。

晚期系统性肥大细胞增多症（AdvSM）

用于成人AdvSM，包括侵袭性系统性肥大细胞增多症（ASM）、伴有相关血液肿瘤的系统性肥大细胞增多症（SM-AHN）和肥大细胞白血病（MCL）患者（被FDA指定为治疗该病的孤儿药）。

成人SM的治疗高度个体化。侵袭性SM通常需要针对肥大细胞的细胞减灭治疗以缓解器官功能障碍；治疗选择包括阿伐替尼(Avapritinib)、米哚妥林、克拉屈滨、伊马替尼、干扰素-α，或在难治/复发性疾病中进行异基因干细胞移植。

惰性系统性肥大细胞增多症（ISM）

用于成人ISM，这是一种由肥大细胞积聚和活化引起的克隆性疾病，主要由KITD816V突变驱动。被FDA指定为治疗该病的孤儿药。

ISM的管理建议包括使用强效选择性突变KIT抑制剂，如阿伐替尼(Avapritinib)。

作用机制

PDGFR-α、伴D842突变的PDGFR-α，以及伴外显子11、11/17和17突变的c-Kit的强效、选择性抑制剂。

PDGFR-α和c-Kit中的某些突变会增加酪氨酸激酶受体的自磷酸化和活化，且不依赖配体结合，从而导致肿瘤细胞增殖和存活增加。

抑制与对其他酪氨酸激酶抑制剂（例如伊马替尼、瑞戈非尼、舒尼替尼）耐药相关的PDGFR-αD842V和c-KitD816V突变的自磷酸化。

在携带c-Kit外显子11/17突变的伊马替尼耐药GIST患者来源异种移植模型中显示抗肿瘤活性。

抑制KIT突变型小鼠肥大细胞瘤细胞系和人肥大细胞白血病细胞系的增殖。

在推荐剂量下，M499代谢物不太可能对阿伐替尼(Avapritinib)的活性有贡献。

一般用药事项

治疗前筛查

用于胃肠道间质瘤（GIST）时，在开始阿伐替尼(Avapritinib)治疗前确认存在血小板衍生生长因子受体α（PDGFR-α）外显子18突变。

对于晚期系统性肥大细胞增多症（AdvSM）或惰性系统性肥大细胞增多症（ISM）患者，在开始治疗前进行血小板计数。对于血小板<50,000/mm³的患者，不推荐使用阿伐替尼(Avapritinib)。

在开始阿伐替尼(Avapritinib)治疗前确认妊娠状态。

患者监测

在AdvSM患者开始阿伐替尼(Avapritinib)治疗后，无论基线血小板计数如何，前8周每2周监测一次血小板计数；治疗8周后，如果血小板<75,000/mm³，每2周监测一次（或根据临床指征更频繁监测），如果血小板在75,000/mm³至100,000/mm³之间，每4周监测一次，如果血小板>100,000/mm³，则根据临床指征监测。

密切监测患者是否发生颅内出血，尤其是伴有血小板减少症、血管动脉瘤，或既往一年内有颅内出血或脑血管意外病史的患者。

用法用量

给药方式

口服给药。

每日一次空腹口服（即餐前至少1小时或餐后2小时）。

如果漏服一剂阿伐替尼(Avapritinib)，应在记起时尽快补服。不要在距下一次预定给药时间8小时内补服漏服剂量。

如果服药后呕吐，不要重复给药以弥补呕吐剂量。应在下一次预定时间服用下一剂。

推荐剂量

成人

携带PDGFR-α外显子18突变的GIST

300mg每日一次。持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

晚期系统性肥大细胞增多症（AdvSM）

200mg每日一次。持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

惰性系统性肥大细胞增多症（ISM）

25mg每日一次。

推荐文章：阿伐替尼(Avapritinib)的用药指南

剂量调整

1、针对不良反应的剂量调整

可能需要暂时中断治疗、降低剂量和/或永久停药。需要降低剂量时，按以下方案降低阿伐替尼(Avapritinib)剂量。

对于GIST患者，如果无法耐受每日100mg剂量，永久停用阿伐替尼(Avapritinib)。

对于AdvSM患者，如果无法耐受每日25mg剂量，永久停用阿伐替尼(Avapritinib)。

（1）剂量降低方案

GIST患者首次剂量降低至200mg每日一次，第二次降低至100mg每日一次，第三次则停用阿伐替尼(Avapritinib)。

AdvSM患者首次剂量降低至100mg每日一次，第二次降低至50mg每日一次，第三次降低至25mg每日一次。

（2）GIST或AdvSM患者发生颅内出血

任何级别均永久停用治疗。

（3）GIST或AdvSM患者发生认知效应

1级可继续相同或降低剂量，或暂停治疗直至毒性消退或改善至基线，然后以相同或降低剂量恢复；2级或3级暂停治疗，当毒性消退或改善至基线或1级时，以相同或降低剂量恢复；4级永久停用治疗。

（4）AdvSM患者发生血小板减少症

血小板<50,000/mm³时中断治疗直至血小板计数≥50,000/mm³，然后以降低剂量恢复；如果血小板计数未恢复至≥50,000/mm³，考虑血小板支持。

（5）GIST或AdvSM患者发生其他毒性

3级或4级暂停治疗，当毒性改善至2级或以下时，以相同或降低剂量恢复。

2、抑制剂的剂量调整

与CYP3A抑制剂合用时的剂量调整

避免阿伐替尼(Avapritinib)与强效或中度CYP3A抑制剂合用。如果无法避免与中度CYP3A抑制剂合用，GIST患者初始剂量降至100mg每日一次，AdvSM患者降至50mg每日一次。ISM患者应避免与强效或中度CYP3A抑制剂合用。

3、针对特殊人群的剂量调整

（1）肝功能损害

轻度肝功能损害（总胆红素浓度≤ULN且AST浓度超过ULN，或总胆红素浓度超过ULN但不超过1.5倍ULN且任何AST浓度）或中度肝功能损害（总胆红素浓度超过1.5倍ULN但不超过3倍ULN且任何AST浓度）：无需调整剂量。

重度肝功能损害（Child-PughC级）患者建议调整剂量。生产商建议GIST患者200mg每日一次，AdvSM患者100mg每日一次，ISM患者25mg隔日一次。

（2）肾功能损害

轻度或中度肾功能损害（Clcr30–89mL/min）：无需调整剂量。

重度肾功能损害或终末期肾病（Clcr≤29mL/min）：无具体剂量建议。

（3）老年患者

无具体剂量建议。

不良反应

最常见的不良反应

胃肠道间质瘤（GIST）：水肿、恶心、疲乏/乏力、认知障碍、呕吐、食欲下降、腹泻、毛发颜色改变、流泪增多、腹痛、便秘、皮疹、头晕。

晚期系统性肥大细胞增多症（AdvSM）：水肿、腹泻、恶心、疲乏/乏力。

惰性系统性肥大细胞增多症（ISM）：眼睑水肿、头晕、外周水肿、潮红。

推荐文章：阿伐替尼(Avapritinib)的副作用汇总

注意事项

1、颅内出血

在AdvSM或GIST患者中报告了颅内出血（例如硬膜下血肿、颅内或脑出血），包括<1%患者的致死性事件。在ISM患者的临床研究中未报告颅内出血。

密切监测患者是否存在颅内出血危险因素，可能包括血管动脉瘤病史、颅内出血病史或既往一年内脑血管意外病史、合并使用抗凝药或血小板减少症。建议患者如出现颅内出血的体征或症状（头痛、恶心、呕吐、视力改变或精神状态改变）应立即就医。如果发生任何严重程度的颅内出血事件，永久停用阿伐替尼(Avapritinib)。

对于晚期系统性肥大细胞增多症（AdvSM）患者，在开始治疗前进行血小板计数。对于基线血小板<50,000/mm³的患者，不推荐使用阿伐替尼(Avapritinib)。前8周每2周监测一次血小板计数；治疗8周后，如果血小板<75,000/mm³，每2周监测一次（或根据临床指征更频繁监测），如果血小板为75,000–100,000/mm³，每4周监测一次，如果血小板>100,000/mm³，则根据临床指征监测。

对于血小板计数<50,000/mm³，按建议通过降低阿伐替尼(Avapritinib)剂量或中断治疗进行管理；对于AdvSM或ISM且血小板计数<50,000/mm³的患者，不推荐使用阿伐替尼(Avapritinib)。

2、认知效应

阿伐替尼(Avapritinib)可引起广泛的中枢神经系统（CNS）不良反应（即认知障碍；头晕；幻觉；睡眠、言语或情绪障碍）。在GIST、ISM和AdvSM临床试验中，首次发作的中位时间分别为8.4周、2.3个月和13.3周。

告知患者及其照护者CNS不良反应的风险。建议患者在出现CNS不良反应时不要驾驶或操作危险机械。如果发生CNS不良反应，可能需要中断治疗、降低剂量和/或永久停用阿伐替尼(Avapritinib)。

3、光敏反应

可能引起光敏反应。建议患者在治疗期间及停药后1周内限制直接紫外线暴露。

4、胎儿/新生儿发病率和死亡率

可能造成胎儿伤害。动物中已证实胚胎胎儿毒性和致畸性。

在开始阿伐替尼(Avapritinib)治疗前，对育龄女性进行妊娠试验。

治疗期间及末次给药后6周内避免妊娠。建议育龄女性和其男性伴侣在接受药物期间及末次给药后6周内使用有效避孕措施。

如果在妊娠期间使用或患者怀孕，应告知潜在胎儿危害。

禁忌症

无。

特定人群

1、妊娠

可能造成胎儿伤害。阿伐替尼(Avapritinib)治疗期间应避免妊娠。如果在阿伐替尼(Avapritinib)治疗期间发生妊娠，应告知患者对胎儿的潜在危害。

2、哺乳

尚不清楚阿伐替尼(Avapritinib)或其代谢物是否分布到乳汁中，或是否影响乳汁产生或哺乳婴儿。

患者不应在治疗期间及末次给药后2周内哺乳。

3、育龄女性和男性

在开始阿伐替尼(Avapritinib)治疗前，对育龄女性进行妊娠试验，并建议此类患者在接受阿伐替尼(Avapritinib)期间及末次给药后6周内使用有效避孕方法。此外，建议其女性伴侣为育龄女性的男性在接受阿伐替尼(Avapritinib)期间及末次给药后6周内使用有效避孕方法。

动物研究结果提示阿伐替尼(Avapritinib)可能损害男性和女性生育力。

4、儿童使用

安全性和有效性尚未确立。

5、老年使用

未观察到老年患者与年轻成人之间在安全性和有效性方面存在总体差异。

6、肝功能损害

轻度或中度肝功能损害未使药代动力学发生实质性改变；无需调整剂量。

与肝功能正常健康受试者相比，重度肝功能损害（Child-PughC级）患者的药物暴露量高61%。建议重度肝功能损害患者降低起始剂量。

7、肾功能损害

轻度或中度肾功能损害未使药代动力学发生实质性改变；无需调整剂量。尚未在重度肾功能损害或终末期肾病患者中研究。

药物相互作用

主要经CYP3A4、CYP3A5代谢，较少经CYP2C9代谢；主要循环代谢物为M690和M499。是CYP3A的底物。M690的形成由UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGT）1A3催化。

阿伐替尼(Avapritinib)：CYP3A的时间依赖性抑制剂和诱导剂。在体外抑制2C9。在临床相关浓度下不抑制CYP同工酶1A2、2B6、2C8、2C19或2D6，也不诱导CYP同工酶1A2或2B6。

M499：在临床相关浓度下抑制CYP同工酶3A、2C8和2C9，但不抑制CYP同工酶1A2、2B6、2C19和2D6。

阿伐替尼(Avapritinib)：在体外抑制P-糖蛋白（P-gp）、肠道乳腺癌耐药蛋白（BCRP）、多药及毒性化合物外排蛋白（MATE）1、MATE2K和胆盐输出泵（BSEP）。不抑制有机阴离子转运多肽（OATP）1B1、OATP1B3、有机阴离子转运体（OAT）1、OAT3、有机阳离子转运体（OCT）1和OCT2。不是P-gp、BCRP、OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、OATP1B1、OATP1B3、MATE1、MATE2-K或BSEP的底物。

M499：对转运体系统的影响尚不清楚。

1、影响肝微粒体酶的药物

CYP3A强效或中度抑制剂：可能增加阿伐替尼(Avapritinib)的全身暴露量和毒性。避免合用。如果无法避免与中度CYP3A抑制剂合用，将阿伐替尼(Avapritinib)剂量降至GIST患者100mg每日一次或AdvSM患者50mg每日一次。

CYP3A强效或中度诱导剂：可能降低阿伐替尼(Avapritinib)的全身暴露量和疗效。避免合用。

2、特定药物

抗真菌药，唑类（例如氟康唑、伊曲康唑）：伊曲康唑预计使阿伐替尼(Avapritinib)AUC增加600%；氟康唑预计使阿伐替尼(Avapritinib)AUC增加210%。强效CYP3A抑制剂（例如伊曲康唑）应避免合用。中度CYP3A抑制剂（例如氟康唑）应避免合用；如果无法避免合用，降低阿伐替尼(Avapritinib)剂量。

依非韦伦：预计使阿伐替尼(Avapritinib)的AUC和峰浓度分别降低62%和55%。避免合用。

质子泵抑制剂：对阿伐替尼(Avapritinib)药代动力学无临床有意义的影响。

利福平：使阿伐替尼(Avapritinib)的AUC和峰浓度分别降低92%和72%。避免合用。

药代动力学

1、吸收

生物利用度：口服给药后达到血浆峰浓度的中位时间为2–4.1小时。在每日30–400mg剂量范围内，全身暴露量呈剂量比例增加。15天达到稳态浓度；GIST和系统性肥大细胞增多症中的平均蓄积比分别为3.82和6.41。

食物：与高脂、高热量餐（约909卡路里、56g脂肪）同服使AUC和血浆峰浓度分别增加29%和59%。

特殊人群：轻度肝功能损害（总胆红素浓度不超过ULN且AST浓度超过ULN，或总胆红素浓度超过ULN但不超过1.5倍ULN且任何AST浓度）或中度肝功能损害（总胆红素浓度超过1.5倍ULN但不超过3倍ULN且任何AST浓度）不影响阿伐替尼(Avapritinib)的药代动力学。

重度肝功能损害（总胆红素浓度>3倍ULN且任何AST浓度）：药代动力学未研究。

轻度或中度肾功能损害（Clcr30–89mL/min）不影响阿伐替尼(Avapritinib)的药代动力学。

重度肾功能损害（Clcr≤29mL/min）或终末期肾病：药代动力学未研究。

年龄（18–90岁）、性别、种族和体重（39.5–156.3kg）对阿伐替尼(Avapritinib)的药代动力学无实质性影响。

2、分布

程度：尚不清楚阿伐替尼(Avapritinib)或其代谢物是否分布到人乳汁中。

血浆蛋白结合率：98.8%（与阿伐替尼(Avapritinib)浓度无关）。

3、消除

代谢：主要经CYP3A4、CYP3A5代谢，较少经CYP2C9代谢。主要循环代谢物为M690（羟基葡萄糖醛酸代谢物）和M499（氧化代谢物）；稳态时M499约占药物全身暴露量的80%。

消除途径：经粪便排泄（70%；11%为原形药物）和尿液排泄（18%；0.23%为原形药物）。

半衰期：GIST患者为32–57小时，AdvSM患者为20–39小时，ISM患者为38–45小时。

储存要求

20℃至25℃（允许在15℃至30℃之间波动）。