如何选择复发/难治性多发性骨髓瘤的疗法

二十年来，复发性/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的治疗前景变化迅速，十几种药物获得了FDA的批准。从2019年12月到2020年9月，四种新药获得批准：出核转运口服选择性抑制剂Selinxer（Xpovio）、抗CD38单克隆抗体isatuximab irfc（Sartlisa）、皮下制剂达雷木单抗（daratumumab，Darzalex-Faspro），以及抗BCMA抗体药物结合物belantamab-mafoodtin-blmf（Blenrep）。由于7类抗黄瘤药物中有多种药物可供选择，RRMM的治疗序列已变得越来越复杂。此外，研究表明，随着每一个连续的治疗路线，缓解率和缓解持续时间都会减少，因此尽早使用有效的治疗方案来实现和维持缓解至关重要。

许多随机试验表明，与双重对照组相比，在治疗RRMM时使用加入免疫调节药物（IMiD）或蛋白酶体抑制剂（PI）主链的新型药物可以改善预后。然而，交叉试验比较受到患者群体和试验设计差异的限制，重要的是不仅要比较结果，如总缓解率（ORR）、无进展生存率（PFS），以及试验中的总体生存率（OS），也要通过HR了解新型制剂相对于控制组的相对益处。此外，临床医生在做出治疗决定时，必须考虑诸如虚弱和并发症、症状负荷和疾病生物学、毒性和患者对先前治疗的反应等因素。最近的综述总结了RRMM目前的治疗模式，使用RRMM中主要的3期随机IMiD和PI主干试验的数据，从中可以得出选择早期和晚期复发治疗的基本框架。

RRMM首次复发症状

研究者在治疗RRMM时使用来那度胺（lenalidomide，Revlimid）和硼替佐米（bortezomib，Velcade）主干方案进行了多个大型3期随机试验。在所有研究中，当使用三联疗法与双重对照时，这些药物联合使用证明了一致的PFS益处。

具体而言，研究人员检查了单独使用来那度胺和地塞米松（dexamethasone，Rd）与与第三种药物联合使用的Rd，包括ASPIRE（NCT01080391）中的卡非佐米（carfilzomib，Kyprolis），TOURMALINE-MM1（NCT01564537）中的伊沙佐米ixazomib（Ninlaro），ELOQUENT-2（NCT01239797）中的埃罗妥珠单抗（elotuzumab，Empliciti），以及POLLUX的达雷木单抗（Darzalex）（NCT02076009）。

此外，使用硼替佐米和地塞米松（Vd）与Vd和第三种药物进行对比的试验包括ENDEAVOR（NCT01568866）的卡非佐米、PANORAMA-1（NCT01023308）中的Panobostat、二期试验（NCT01478048）中的埃罗妥珠单抗、CASTOR（NCT02136134）中的达雷木单抗，以及最近，OPTIMISMM（NCT01734928）的泊马度胺（pomalidomide，Pomalyst），BELLINI（NCT02755597）的维奈托克（venetoclax，Venclexta），BOSTON（NCT03110562）的selinexor。

在许多这些试验中，患者并没有经过大量的预治疗，他们接受了1到2次的先前治疗。在Rd和Vd主干试验中，来自达雷木单抗组合试验（POLLUX和CASTOR）的数据显示，PFS的 HRs最低（分别为0.43和0.31）。值得注意的是，在BELLINI试验中（11；14）易位患者的PFS-HR显著为0.10，这可能被认为是MM个性化治疗的第一例。

正在进行的3期BOSTON试验的初步结果显示，与Vd相比，Selinform联合Vd（SVd）和单药Vd在RRMM中的疗效显示，使用SVd的PFS获益（13.9个月vs 9.5个月，HR，0.70）。迄今为止，尽管大多数新的治疗方法已经改善了高危患者的PFS，但还没有显示出克服高危状态的能力。值得注意的是，在BOSTON试验中，17p缺失患者的PFS-HR为0.38，这表明这种联合治疗对高危病患可能有好处。

重要的是，随着长期随访，数据显示，在一些试验中，PFS的益处可以转化为OS的益处。在Rd主干试验中，有3项试验报告了OS或PFS2的益处。在ASPIRE试验中，Rd组和carfilzomib 联合Rd组的中位OS分别为40.4个月和48.3个月（HR，0.79）。入选ELOQUENT-2的患者中位OS在Rd组为39.6个月，而elotuzumab联用Rd组为48.3个月（HR，0.78）。在POLLUX，中位PFS2有利于达雷木单抗联合Rd组和Rd单药组（分别为53.3个月和31.6个月；HR为0.54）。

同样，在Vd主干试验中，ENDEAVOR的数据显示OS改善，其中卡非佐米和Vd的中位OS为47.8个月，Vd为38.8个月（HR，0.76）。CASTOR最近的分析显示，与单药Vd（34.6 vs 20.7个月；HR 0.47）相比，达雷木单抗联用Vd（DVd）显著延长PFS2，3年OS率有所改善。

当考虑到上述情况时，重要的是要认识到，试验中的OS结果可能会因进展时不同的药物获取情况而混淆。值得注意的是，尽管BELLINI试验表明，在Vd中加入威尼托克后，PFS有所改善，但在维奈托克（venetoclax）（HR，1.47）组中观察到的死亡风险高出近2倍。死亡人数的增加主要是由于治疗相关性感染。此外，在一个亚组分析中，有3组患者没有从加入维奈托克中获益：没有t（11；14）的患者，有高危细胞遗传学的患者，以及BCL-2低表达的患者。

根据主要对照组的难治性选择循证治疗方案至关重要。当考虑上述Rd和Vd主干试验时，在来那度胺和硼替佐米敏感的患者中，如PFS HR数据所示，在早期复发中使用达雷木单抗联合方案是有效的，并且可能获得更多的PFS益处。然而，许多关于RRMM的Rd主干试验排除了来那度胺难治性患者。在Vd主干试验OPTIMISMM、CASTOR和ENDEAVOR中，来那度胺难治性患者的中位PFS低于总研究人群。特别是对于来那度胺难治性患者，每个试验的中位PFS分别为9.5个月和5.6个月（泊马度胺和Vd[PVd]vs Vd），9.3个月对4.4个月（DVd vs Vd），8.6个月对6.6个月（卡非佐米和地塞米松[Kd]vs Vd）。相比之下，所有研究人群的平均PFS分别为11.2个月和7.1个月（PVd vs Vd），16.7个月vs 7.1个月（DVd vs Vd），18.7个月vs 9.4个月（Kd vs Vd）。

因此，在复发时对来那度胺或硼替佐米难治性的患者使用第二代IMiDs和PIs是必要的。此外，随着达雷木单抗进入一线治疗，首次复发时对达雷木单抗和来那度胺或硼替佐米难治性的患者，应考虑使用第二代IMiDs和PIs。

RRMM的第二次和随后复发

在随后的复发中，应根据近期主要随机试验的数据考虑早期使用第二代IMiD和PI三联疗法。基于IMiD的泊马度胺和地塞米松（Pd）的联合试验包括ELOQUENT-3（NCT02654132），研究Pd单药或联合埃罗妥珠单抗（EPd），和ICARIA-MM（NCT02990338）试验检验isatuximab 和Pd（Isa Pd）与单药Pd。基于PI的Kd研究包括CANDOR（NCT03158688），该试验比较达雷木单抗加Kd（KdD）与Kd单独作用，以及IKEMA（NCT03275285），Isa-Kd与Kd）。

在随机的2期ELOQUENT-3期和3期ICARIA-MM研究中发现，三联疗法与双联疗法相比有显著的PFS益处，在这两项研究中，患者群体经过了大量的预治疗，并且大多数是来那度胺难治性的。ELOQUENT-3试验 EPd和Pd组的中位PFS分别为10.3个月和4.7个月（HR，0.34），在ICARIA-MM试验中，Isa Pd和Pd组的中位PFS分别为11.5个月和6.5个月（HR，0.60）。此外，早期数据显示两项研究的OS改善，EPd和Pd组18个月OS率分别为68%和49%（HR，0.54），Isa Pd和Pd分别为72%和63%。

基于这些试验，在Pd主干疗法中加入埃罗妥珠单抗或isatuximab对重度预治疗的RRMM患者有相当大的益处。在正在进行的3期 APOLLO试验（NCT03180736）中，在治疗RRMM中，Pd与Daratumab联用进行研究。之前，达雷木单抗与Pd联合使用获得了FDA的批准，该批准基于1期EQUULEUS试验（NCT01998971）对大约100名患者的研究数据。

两个主要3期Kd骨干研究，CANDOR和IKEMA，同样显示了大量预处理的MM患者群体中PFS的显著益处。在CANDOR试验中，使用KdD的中位PFS没有达到，而使用Kd的中位PFS为15.8个月（HR，0.63）。Isa-Kd三联疗法不能达到IKEMA患者的中位PFS，而单用Kd组的PFS中位数为19.2个月（HR，0.53）。虽然OS数据尚不成熟，但PFS-HRs在临床上重要的亚组（包括来那度胺暴露组和来那度胺难治性患者）中更倾向于三联体组合。值得注意的是，迄今为止，许多carfilzomib的临床试验，CANDOR和IKEMA，是第一个在对照组中使用Kd剂量为56mg/m2的试验。

基于以上试验，对于复发时对来那度胺和硼替佐米难治性的患者，临床医生应高度重视CD38单克隆抗体联合Pd或Kd的后续治疗。此外，他们应该根据患者的年龄、心血管风险和细胞减少等特征来选择IMiD或PI主干。例如，CD38单克隆抗体与Pd主干联合将是无细胞减少症患者、有心脏病史的患者、老年患者（>70岁）以及希望尽量减少肠外治疗的患者的理想选择。CD38单克隆抗体结合Kd主干可能是对有血小板减少、有血栓性病史和t（4；14）的患者更为理想的治疗选择。

参考文献：

https://www.onclive.com/view/navigating-the-increasing-complexity-of-therapeutic-sequencing-for-relapsed-refractory-multiple-myeloma