奥拉帕尼的效果与副作用

奥拉帕尼（Olaparib）由英国阿斯利康公司研发,是一种创新的口服多聚腺苷二磷酸酯核糖聚合酶(PARP)强抑制剂,可导致某些肿瘤细胞DNA修复途径的缺陷,优先杀死癌细胞;作为用于遗传性卵巢癌的靶向治疗药物,美国食品药品管理局(FDA)于2014 年12月19日批准奥拉帕尼用于遗传性晚期卵巢癌的治疗。

作为一个全新的抗肿瘤化合物，奥拉帕尼是PARP酶的强抑制剂,包括PARP1、PARP2和 PARP3。PARP酶参与正常细胞稳态，如DNA转录、细胞周期调控和DNA修复。体外研究表明,奥拉帕尼单药治疗能够通过已知合成致死程序使肿瘤出现退化,DNA断裂双链无法积聚,基因组不稳定性增加;同时奥拉帕尼也可以增加电离辐射和修复化疗后DNA损伤。奥拉帕尼显示选择性抑制肿瘤细胞系体外生长,增加对肿瘤细胞的毒性和抗肿瘤活性。其诱导细胞毒性可能涉及抑制PARP酶活性和增加形成PARP-DNA复合物,从而导致细胞稳态和细胞死亡的中断。

奥拉帕尼的严重不良反应为骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病(MDS/AML)。在一项单臂临床研究中,奥拉帕尼单独治疗有gBRCAm基因突变的晚期乳腺癌患者,已经确认在298例患者中有6例(2%)出现 MDS/AML ;在另一项随机安慰对照试验中,136例晚期乳腺癌患者中有3例(2% )出现MDS/AML。

在使用奥拉帕尼治疗的2618名患者中有22名(1%)出现 MDS/AML,大多数病例(17/22)是致命的,使用该药治疗的患者可在0 .5～2年的时间内继发MDS/AML。所有患者前期都使用过铂化疗剂或其他DNA损伤剂。在使用奥拉帕尼治疗时,肺炎的发生率≤1% ,其中有死亡病例;如果在治疗过程中出现如呼吸困难、发热、咳嗽、气喘或放射性异常时,需要中断奥拉帕尼治疗;如果确诊是肺炎,则应停用奥拉帕尼。

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