Elrexfio的服药指南

一、重要给药信息

1、Elrexfio需根据递增给药方案皮下给药，以减少细胞因子释放综合征(CRS)的发生率和严重程度。

2、在Elrexfio的递增给药方案中，每次给药前需给予预处理药物，其中包括递增剂量1、递增剂量2和首次治疗推荐剂量。

3、Elrexfio仅由具有适当医疗支持的合格医疗保健专业人员使用，以便管理严重不良反应，如细胞因子释放综合征和神经毒性，包括免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)。

4、由于有发生细胞因子释放综合征的风险，患者应在首次递增剂量后住院48小时，第二次递增剂量后住院24小时。

二、推荐剂量

1、Elrexfio仅用于皮下注射，Elrexfio的推荐给药方案见表1。Elrexfio皮下注射的推荐剂量为：第1天使用递增剂量1，注射12mg，第4天使用递增剂量2，注射32mg，第8天使用首次治疗推荐剂量，注射76mg，此后一直至治疗的第24周，每周给药76mg。

2、对于接受Elrexfio治疗至少24周并获得部分缓解(PR)或获得更佳缓解，并维持该缓解至少2个月的患者，用药间隔应改变为每两周一次。继续Elrexfio治疗，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。

3、在Elrexfio的递增给药方案中，每次给药前需给予预处理药物，其中包括递增剂量1、递增剂量2和首次治疗推荐剂量。

表1：ELREXFIO给药方案

给药方案	治疗天数	ELREXFIO剂量
逐步递增给药方案	第1天^a	递增剂量1	12毫克
	第4天^a、b	递增剂量2	32毫克
	第8天^a、c	首次治疗剂量	76毫克
每周给药方案	第一次治疗给药后一周，之后每周一次，直至第24周	后续治疗剂量	76毫克
每两周给药方案 *缓解持续至第25周后	第25周及第25周后每2周一次^d	后续治疗剂量	76毫克

a按照ELREXFIO递增剂量方案，在每次给药前服用治疗前药物[参见“预处理推荐用药”]，该方案包括递增剂量1、递增剂量2和第一次治疗剂量。

b升压剂量1 (12 mg)和升压剂量2 (32 mg)之间应保持至少2天。

c升压剂量2 (32 mg)和第一次治疗(76 mg)之间应至少维持3天。

d两个治疗剂量之间应至少保持6天。

注意:有关延迟给药后重新启动ELREXFIO的建议，参见表2。

三、预处理推荐用药

在递增给药方案中的前三剂ELREXFIO(包括递增剂量1、递增剂量2和表1所述的第一剂治疗药物)前约1小时服用以下治疗前药物，以降低细胞因子释放综合征风险[参见“警告和注意事项”]:

1、对乙酰氨基酚(或同等)650毫克口服

2、地塞米松(或同等)20 mg口服或静脉注射

3、苯海拉明(或等效药物)25 mg口服

4、延迟用药后，重新恢复使用Elrexfio

如果Elrexfio使用推迟，则根据表2中列出的建议重新开始治疗，并适当地恢复用药计划，预处理用药如表2所示。

表2：延迟给药后重新开始ELREXFIO治疗的建议

末次给药剂量	自末次给药的间隔时间	下一剂用药调整
递增剂量1 (12 mg)	2周以内(≤14天)	以递增剂量2(32mg)重新开始治疗^a；如耐受，4天后增加至76mg
递增剂量1 (12 mg)	超过2周(> 14天)	以递增剂量1(12mg)重新开始递增给药方案^a
递增剂量2 (32 mg)	2周以内(≤14天)	重新开始用药，剂量为76mg^a
	超过2周且在4周以内(15天至≤28天)	以递增剂量2(32mg)重新开始治疗^a；如耐受，1周后增加至76mg
	超过4周(> 28天)	以递增剂量1 (12mg)重新开始递增给药方案^a
任何治疗剂量(76 mg)	6周以内(≤42天)	重新开始用药，剂量为76mg
	超过6周且在12周以内(43天至≤84天)^b	以递增剂量2(32mg)重新开始治疗^a；如耐受，1周后增加至76mg
	超过12周(> 84天)^b	以递增剂量1(12mg)重新开始递增给药方案^a

a在服用ELREXFIO之前，服用治疗前药物[参见“预处理推荐用药”]。

b考虑因不良反应而需要延迟给药42天以上的患者重新开始ELREXFIO的获益-风险。

四、不良反应剂量调整

不建议减少Elrexfio(Elranatamab-bcmm)的剂量，为管理相关毒性，可能需要推迟给药，推迟用药后，重新恢复使用Elrexfio的建议见表2;细胞因子释放综合征和免疫效应细胞相关神经毒性综合征不良反应的推荐处理建议分别见表3和表4;不包括免疫效应细胞相关神经毒性综合征在内的神经毒性推荐处理建议和给药后针对其他不良反应的推荐处理建议见表5和表6;并根据现行实践指南，考虑下一步处理措施。

1、细胞因子释放综合征、神经毒性(包括免疫效应细胞相关神经毒性综合征在内)的管理

A、细胞因子释放综合征

1）表3总结了细胞因子释放综合征的推荐处理建议，请根据临床表现诊断细胞因子释放综合征，评估和治疗导致发热、缺氧和低血压的其他病因。

2）如果疑似细胞因子释放综合征，暂停用药，直至病情缓解。根据表3中的推荐处理建议进行处理，并根据现行实践指南，考虑下一步处理措施。

3）细胞因子释放综合征的支持性治疗，可能包括针对重度或危及生命的细胞因子释放综合征的重症监护。考虑进行实验室检查，以监测弥漫性血管内凝血(DIC)、血液学参数以及肺、心脏、肾和肝功能。

表3：针对细胞因子释放综合征（CRS）推荐建议

等级^a	表现症状	措施
1级	温度≥100.4°F(38°C)^b	1、在细胞因子释放综合征缓解前暂停用药^c 2、在下一剂用药前予以预处理药物
2级	温度≥100.4°F(38°C)，且: 1、对液体有反应但不需要血管加压药的低血压 2、低流量鼻插管或漏气的需氧量	1、在细胞因子释放综合征缓解前暂停用药^c 2、每日监测患者，持续48小时，直至下一次服用ELREXFIO。指导患者保持在医疗机构附近，并考虑住院。 3、在下一次服用ELREXFIO之前，服用预处理药物。
3级（首次出现）	体温≥100.4°F (38C)以及: 1、需要一种抗利尿激素治疗或不需要抗利尿激素治疗的低血压，和或 2、需使用高流量鼻插管、面罩、非换气面罩或文丘里面罩供氧	1、在细胞因子释放综合征缓解前暂停用药c 2、提供支持性治疗，可能包括重症监护 3、下一剂用药后,患者应住院48小时 4、在下一剂用药前予以预处理药物
3级（经常性）	体温≥100.4°F (38C)以及: 1、需要一种抗利尿激素治疗或不需要抗利尿激素治疗的低血压，和/或 2、需使用高流量鼻插管、面罩、非换气面罩或文丘里面罩供氧	1、水久停药 2、提供支持性治疗，可能包括重症监护
4级	体温≥100.4°F (38C)以及: 1、需要多种血管加压药(不包括血管加压素)的低血压，和/或 2、正压（如持续气道正压[CPAP]、双水平气道正压[BiPAP]、插管和机械通气）	1、永久停止ELREXFIO治疗。 2、提供支持性治疗，其中可能包括重症监护。

B、神经毒性(包括免疫效应细胞相关神经毒性综合征在内)

1)免疫效应细胞相关神经毒性综合征和神经毒性的推荐处理建议见表4和表5。在首次出现神经毒性相关体征(包括疫效应细胞相关神经毒性综合征在内)时，即暂停用药并考虑进行神经学评估，需排除导致神经症状的其他原因。

2)提供支持性治疗，可能包括针对包括疫效应细胞相关神经毒性综合征在内，重度或危及生命的神经毒性的重症监护。

3)根据表4中的推荐处理建议进行处理，并根据现行实践指南，考虑下一步处理措施。

表4：免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)的推荐建议

等级^a

表现症状^b

措施

1级

1、免疫效应细胞相关神经每性综合征评分7-9^c

2、或意识水平下降^d:自发觉醒

1、暂停用药，直至免疫效应细胞相关神经毒性综合征缓解^c

2、监测神经症状，并考虑咨询神经科医生和其他专家，以进一步评估和管理

3、考虑使用非镇静、抗癫痫药物(如左乙拉西坦)预防癫痫发作

2级

免疫效应细胞相关神经毒性综合征评分3-6^c

或意识水平下降^d:通过声音刺激觉醒

1、暂停用药，直至免疫效应细胞相关神经毒性综合征缓解^c

2、每6小时静脉注射地塞米松10mg,继续使用地塞米松直到缓解至二1级，然后逐渐减量

3、监测神经症状，并考虑咨询神经科医生和其他专家，以进一步评估和管理

4、考虑使用非镇静、抗癫痫药物(如左乙拉西坦)预防癫痫发作

5、下一剂用药后,全天候监测患者48小时，指导患者待在医疗机构附近，并考虑住院治疗

3级（首次发病）

免疫效应细胞相关神经毒性综合征评分0-2^c

或意识水平下降d:通过触觉刺激觉醒

或癫痫d:

1、任何局灶性或全身性癫痫,临床发作，迅速消退,或

2、脑电图(EEG)非惊厥性发作,经干预缓解

或颅内压升高：神经影像学显示局灶性/局部水肿^d

1、暂停用药，直至免疫效应细胞相关神经毒性综合征缓解^c

2、每6小时静脉注射地塞米松‘10mg，继续使用地塞米松直到缓解至≥I级,然后逐渐减量

3、监测神经症状,并考虑咨询神经科医生和其他专家，以进一步评估和管理

4、考虑使用非镇静、抗癫痫药物(如左乙拉西坦)预防癫痫发作

5、下一剂用药后，患者应住院48小时

6、提供支持性治疗,可能包括重症监护

3级（复发）

免疫效应细胞相关神经毒性综合征评分0-2^c

或意识水平下降^d:通过触觉刺激觉醒

或癫痫^d:

1、任何局灶性或全身性癫痫,临床发作，迅速消退，或

2、脑电图(EEG)非惊厥性发作，经干预缓解

或颅内压升高：神经影像学显示局灶性/局部水肿^d

永久停药^c

1、每6小时静脉注射地塞米松10mg，继续使用地塞米松直到缓解至≥I级，然后逐渐减量

2、监测神经症状，并考虑咨询神经科医生和其他专家，以进一步评估和管理

3、考虑使用非镇静、抗癫痫药物(如左乙拉西坦)预防癫痫发作

4、下一剂用药后，患者应住院48小时

5、提供支持性治疗，可能包括重症监护

4级

免疫效应细胞相关神经毒性综合征评分0^c

或意识水平下降^d:

1、患者无法唤醒或需要强烈或重复的触觉刺激才能唤醒,或

2、麻木或昏迷

或癫痫^d:

1、危及生命的长时间癫痫发作(>5分钟)，或

2、反复临床或电性癫痫发作，期间未恢复到基线永平

运动发现^d:

深度局灶性运动无力，如偏瘫或截瘫

或颅内压升高/脑水肿^d,体征/症状如下:

1、神经影像学显示弥漫性脑水肿，或

2、去大脑或去皮层的僵直，3、或颅内神经VI麻痹,或

4、视神经乳头水肿，或

5、库欣三联征

1、永久停药

2、每6小时静脉注射地塞米松10mg，继续使用地塞米松直到缓解至≥1级，然后逐渐减量

3、或考虑甲泼尼龙1,000mg/天，静脉给药3天

4、监测神经症状,并考虑咨询神经科医生和其他专家，以进一步评估和管理

5、考虑使用非镇静、抗癫痫发作药物(如左乙拉西坦)预防癫痫发作

6、提供支持性治疗，可能包括重症监护

a.依据美国移植和细胞治疗学会(ASTCT) 2019年ICANS分级标准。

b.管理层乃根据不可归因于任何其他原因的最严重事件而定。

c.如果患者苏醒并能够进行免疫效应细胞相关脑病(ICE)评估，则评估:定向(以年、月、市、医院为定向= 4分)；命名(命名3个对象，如指向时钟、笔、按钮= 3分)；遵循命令(例如，“向我展示两个手指”或“闭上眼睛伸出舌头”= 1分)；写作(写出标准句子的能力= 1分)；注意和(从100倒数10 = 1分)。如果患者无法入睡且无法进行ICE评估(4级ICANS) = 0分。

d.不可归因于任何其他原因。

e.有关延迟给药后重新启动ELREXFIO的建议，参见表2。

f.所有地塞米松给药参考文献均为地塞米松或等效药物。

表5：针对神经毒性的管理建议[不包括免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)]

不良反应	等级	措施
神经毒性(不包括免疫效应细胞相关神经毒性综合征)	1级	暂停用药直至神经毒性症状缓解或稳定
	2级 3级（首次出现）	1、暂停用药直至神经毒性症状缓解缓解至≥1级 2、提供支持性治疗
	3级（复发） 4级	1、永久停药 2、提供支持性治疗，可能包括重症监护

表6：其他不良反应的推荐剂量调整

不良反应	严重程度	措施
血液学不良反应	中性粒细胞绝对计数>0.5x10⁹YL	暂停用药，直至中性粒细胞绝对计数≥0.5x10⁹/L^b
	发热性中性粒细胞减少	暂停用药，直至中性粒细胞绝对计数0.5x10⁹/L，且发热消退^b
	血红蛋白低于8g/dL	暂停用药，直至血红蛋白≥8g/dL^b
	血小板计数>25,000/mcL血小板计数在25,000-50,000/mcL作出血	暂停用药，直至血小板计数25,000/mcL，且无出血证据^b
感染和其他非血液学不良反应^a	3级	暂停用药，直至不良反应改善至≤1级或达到基线水平^b
感染和其他非血液学不良反应^a	4级	1、考虑永久停药 2、如果未永久停药,则暂停后续用药剂量(例如递增给药方案后续的给药剂量)，直至不良反应改善至≤1级