奥拉帕尼（Lynparza、Olaparib）是目前上市的首个口服类的多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）类抑制剂，获批用于多种癌症的治疗。 奥拉帕尼的适应症 晚期卵巢癌：奥拉帕尼作为单药疗法治疗伴随恶性或疑似恶性BRCA基因突变(由FDA批准的测试方法检测出)的,既往经历过3次或以上前线化疗的末期卵巢癌患者。 乳腺癌：奥拉帕尼作为辅助疗法治疗伴有BRCA基因突变的高风险HER2呈阴性的原发性乳腺癌，以及伴随BRCA1/2突变的转移性乳腺癌。 胰腺癌：美国食品和药物管理局（FDA）授予奥拉帕尼（利普卓、奥拉帕利、Lynparza、Olaparib）治疗胰腺癌的孤儿药资格。

奥拉帕尼（Olaparib）2014年12月19日，美国FDA加速批准奥拉帕尼单药用于携带有害或可疑有害种系BRCA突变（gBRCA）的晚期卵巢癌患者。 一项III期临床研究SOLO-2证明，对于BRCA突变的卵巢癌患者，奥拉帕尼组相较于安慰剂及标准化疗的疗效，显著延长了无进展生存期PFS。 临床研究将患者按照2：1的比例分别接受奥拉帕尼（300mg，每日口服两次）和安慰剂进行实验。研究发现，接受奥拉帕尼治疗的患者，无进展生存期（PFS）为19.1个月，相较对照组的患者（5.5个月）显著延长。 作为晚期卵巢癌单药疗法，奥拉帕尼具有很好的耐受性与安全性。

胃癌是全球癌症死亡的第三大常见原因。复发/转移性胃癌患者的5年生存率低于20％，氟嘧啶和铂类联合化疗（目前的一线治疗）之后这类患者的治疗选择有限。 研究表明，与单用紫杉醇相比，胃癌患者接受紫杉醇+铂治疗效果较好。奥拉帕尼（Lynparza、olaparib）与铂类之间存在相似之处；例如，同源重组修复缺陷肿瘤对铂类化疗和奥拉帕尼均表现出较高的敏感性。奥拉帕尼/紫杉醇在乳腺癌患者中表现出抗肿瘤活性；在I期试验中的反应率高于单独使用奥拉帕尼或紫杉醇所报告的反应率，表明其具有累加效应。 一项研究调查了奥拉帕尼/紫杉醇vs紫杉醇单药作为复发或转移性胃癌二线治疗的疗效和安全性。评估ATM表达作为对奥拉帕尼/紫杉醇反应改善的预测因子。 患者特征 共266名患者在韩国的13个中心就诊。患者筛查ATMlow肿瘤样本的发生率为14％。数据截止时（2012年5月11日），6名患者：仍在接受奥拉帕尼/紫杉醇治疗（n=3），奥拉帕尼维持治疗（n=1），安慰剂/紫杉醇治疗（n=1），安慰剂维持治疗（n=1）。 两个治疗组间人口统计学和基线特征总体相似。两组中，大约90％的患者接受了铂加氟嘧啶治疗。ATMlow人群和总体人群的人口统计特征相似。意向治疗分析集包括所有124名患者，安全性分析集包括123名接受治疗的患者。反应可评估分析集包括100名患者（奥拉帕尼/紫杉醇，n=53;安慰剂/紫杉醇，n=47）。 疗效 无进展生存期PFS 在整体人群和ATMlow人群中，与安慰剂/紫杉醇相比，奥拉帕尼/紫杉醇在PFS方面没有统计学显著的改善，PFS在数值上有利于奥拉帕尼（总体人群：HR，0.80;80％CI，0.62至1.03;单侧P=.131;中位PFS，3.91 vs 3.55个月;ATMlow：HR，0.74;80％CI，0.51至1.08;单侧P=.157;中位PFS，5.29 vs 3.68个月）。总体人群中PFS的加权分析（HR，0.87;80％CI，0.64至1.17）与初步分析一致。PFS亚组分析（P=.254）显示，没有证据表明治疗与协变量之间存在显著的相互作用。与没有进行过胃切除术的患者相比，全胃切除术或部分胃切除术患者的PFS获益有更大的趋势。 总生存期OS 总体人群的中位随访时间为8.4个月（范围为0.3至26.2个月）。在整体人群中，与安慰剂/紫杉醇相比，奥拉帕尼/紫杉醇的OS有统计学显著改善（HR，0.56;95％CI，0.35至0.87;P=.010;80％CI，0.41至0.75;P=.005;中位数OS，13.1 vs 8.3个月）。在ATMlow人群中，奥拉帕尼/紫杉醇相对于安慰剂/紫杉醇的OS获益更大（HR，0.35;95％CI，0.17至0.71;P=.003;80％CI，0.22至0.56;P=.002;中位OS，未达到vs 8.2个月）。 客观反应 整体人群和ATMlow人群中，两组之间客观反应率ORR无统计学差异。在总体人群中，奥拉帕尼/紫杉醇组的中位反应持续时限为5.64个月，安慰剂/紫杉醇组为3.63个月。与奥拉帕尼/紫杉醇组相比，安慰剂/紫杉醇组中疾病进展的患者比例更大。 治疗暴露 多数患者接受≥4个周期治疗（奥拉帕尼/紫杉醇：n=41[67.2％];安慰剂/紫杉醇：n=32[51.6％]），约三分之一的患者（奥拉帕尼/紫杉醇组和34.4％，安慰剂/紫杉醇组27.4％）接受≥6个周期治疗，约10％的患者（奥拉帕尼/紫杉醇组为11.5％，安慰剂/紫杉醇组为11.3％）接受≥9个周期治疗。 在联合治疗阶段，奥拉帕尼/紫杉醇组和安慰剂/紫杉醇组的中位实际治疗持续时限分别为11.7和9.1周。在联合治疗阶段，奥拉帕尼和安慰剂的中位剂量强度均为100％，但安慰剂组的中位紫杉醇剂量强度（92％）高于奥拉帕尼组（82％）。奥拉帕尼/紫杉醇维持治疗的中位持续时限比安慰剂/紫杉醇更长（分别为11.7 vs 4.1周）。在两组中进展后接受化疗的患者比例（奥拉帕尼/紫杉醇：48.4％;安慰剂/紫杉醇：43.5％）与所接受的化疗类型相似。 安全性 上表列出了研究中最常见的不良事件（AE）。两组中≥3级AE的发生率相似（奥拉帕尼/紫杉醇：n=46,75.4％;安慰剂/紫杉醇：n=46,74.2％）。安慰剂/紫杉醇组报告严重AE（SAE）（n=23,37.1％）的患者比例高于奥拉帕尼/紫杉醇组（n=17,27.9％）；肺炎是最常见的SAE（奥拉帕尼/紫杉醇：n=3,4.9％;安慰剂/紫杉醇：n=6,9.7％）。 研究者认为没有报告奥拉帕尼相关SAE，而19名患者出现紫杉醇相关SAE（奥拉帕尼/紫杉醇：n=7,11.5％;安慰剂/紫杉醇：n=12,19.4％）。研究期间没有发生药物相关的死亡事件，有6名患者因AE而停止研究治疗（奥拉帕尼/紫杉醇：n=1，周围神经病变;安慰剂/紫杉醇：n=1，脑梗塞，肺炎，肝毒性，带状疱疹，肺炎）。接受奥拉帕尼/紫杉醇的46名患者（75.4％）和接受安慰剂/紫杉醇的42名患者（67.7％）出现导致剂量改变的AE，导致剂量改变的最常见的AE是中性粒细胞减少（奥拉帕尼/紫杉醇：n=33,54.1％;安慰剂/紫杉醇：n=23,37.1％）。奥拉帕尼/紫杉醇组中导致剂量减少的AE比安慰剂/紫杉醇组更常见（n=25[41％]vs n=10[16.1％]）。临床化学检测值未报告任何有显著临床意义的变化。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

奥拉帕尼（Lynparza、Olaparib）是首个口服类的多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）类抑制剂，奥拉帕尼可用于治疗具有有害的种系BRCA突变的患者，伴有人类表皮生长因子受体2（HER2）阴性的转移性乳腺癌患者。 临床III期试验招募了294例BRCA1/2突变复发卵巢癌患者，以2：1的比例随机分配到奥拉帕尼维持治疗组及安慰剂组。 研究显示，奥拉帕尼维持治疗既往铂类化疗失败的复发的BRCA胚系突变的卵巢癌患者，PFS达到30.2月（长达2年半），相比安慰剂（PFS只有5.5个月），整整延长了两年多！患者进展及死亡风险下调70%！ 奥拉帕尼单药能更好地改善乳腺癌患者无进展生存期。

奥拉帕尼是目前上市的首个口服类的ADP核糖聚合酶（PARP）类抑制剂，奥拉帕尼（Lynparza、olaparib）已获批用于治疗BRCA突变复发性卵巢癌患者。 一项III期临床研究，研究纳入多名卵巢癌患者，随机接受分组奥拉帕尼和安慰剂进行治疗。 奥拉帕尼维持治疗既往铂类化疗失败的复发的BRCA胚系突变的卵巢癌患者，奥拉帕尼组相较于安慰剂及标准化疗的疗效，显著延长了PFS（中位PFS 19.1个月vs 5.5个月）。 研究显示，晚期卵巢癌患者服用奥拉帕尼进行治疗，患者具有很好的耐受性与安全性。

奥拉帕尼（Lynparza、Olaparib）是一种口服多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制剂，被美国FDA和欧盟批准用于治疗BRCA突变晚期卵巢癌患者。 奥拉帕尼治疗BRCA突变晚期卵巢癌患者的效果如何？ 一项临床研究了奥拉帕尼治疗BRCA突变晚期卵巢癌的疗效，研究纳入 137 名晚期卵巢癌患者接受奥拉帕尼的治疗。这项研究旨在检测客观缓解率 (ORR），34% 的患者平均客观缓解率达到7.9 个月。 结果显示，奥拉帕尼治疗晚期卵巢癌。具有很好的耐受性与安全性，可用于长期支持治疗，且奥拉帕尼治疗期间的不良反应多为轻至中度，减量或停药后即可缓解。

聚乙二醇化脂质体多柔比星（PLD）可用于治疗使用含铂化疗方案后疾病进展或复发的卵巢癌患者。在一项关于PLD vs拓扑替康的随机III期研究中，239名接受PLD治疗的复发性卵巢癌患者的客观反应率ORR为20％，中位无进展生存期（PFS）为16周。 奥拉帕尼（Lynparza、olaparib）是一种口服多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制剂。研究人员在BRCA1/2突变晚期卵巢癌患者中对比铂类化疗后奥拉帕尼和聚乙二醇化脂质体多柔比星（PLD）的效果。研究的另一个目的是确定奥拉帕尼用于未来临床研究的最合适剂量。因此，加入两个剂量水平（奥拉帕尼200和400mg，每天两次），以期提供有关其疗效的更多信息。 患者特征 97名患者被随机分配：32名患者（33％）被分配到奥拉帕尼200mg剂量组，32名（33％）被分配到奥拉帕尼400mg剂量组，33名（34％）被分配到PLD组。各组之间人口统计学和疾病特征相似。 在总生存期OS分析最终数据截止时，19名患者仍在接受奥拉帕尼治疗：11名患者原属奥拉帕尼治疗组，8名患者从PLD组中交叉接受奥拉帕尼治疗。由于不良事件AE导致剂量减少的患者比例：奥拉帕尼200 mg组中为6.3％，奥拉帕尼400 mg组中为31.3％，PLD组中为28.1％，各组中位剂量强度分别为99％（范围，49％至100％），94％（范围，53％至100％）和82％（范围，33％至105％）。 无进展生存期PFS 按照RECIST标准，共发生59例进展事件。奥拉帕尼200 mg组，奥拉帕尼400 mg组和PLD组的中位PFS分别为6.5个月（95％CI，5.5至10.1个月），8.8个月（95％CI，5.4至9.2个月）和7.1个月（95％CI，3.7至10.7个月）。奥拉帕尼（总体或单个剂量组）和PLD组之间的PFS无统计学差异。 客观反应率ORR和反应持续时限 在奥拉帕尼200 mg，奥拉帕尼400 mg和PLD组中，按照RECIST标准评估的ORR分别为25％，31％和18％，奥拉帕尼和PLD组之间无统计学差异；奥拉帕尼200 mg组，奥拉帕尼400 mg组，两种剂量作为总体的平均比值比分别为1.90（95％CI，0.55至7.01;P=.31），2.69（95％CI，0.81至9.76;P=.11），2.27（95％CI，1.13至4.79;P=.13）。 奥拉帕尼200mg，奥拉帕尼400mg和PLD组的中位反应持续时限分别为6.0，6.8和5.5个月。 奥拉帕尼200 mg组，奥拉帕尼400 mg组和PLD组分别有47％，59％和52％患者疾病稳定持续≥8周（最短8周评估期）。按照GCIG（CA-125）标准，奥拉帕尼200 mg组，奥拉帕尼400 mg组和PLD组的反应率分别为34％，56％和33％；奥拉帕尼400 mg和PLD组之间CA-125反应存在显著差异（比值比，3.26;95％CI，1.15至9.76;P=.025），此结果应该谨慎解读。 奥拉帕尼200 mg，奥拉帕尼400 mg和PLD组的综合反应率（即RECIST和/或GCIG）分别为38％，59％和39％；奥拉帕尼200 mg，奥拉帕尼400 mg，两种剂量作为总体相对于PLD的比值比分别为0.98（P=.97），2.76（P=.05）和1.64（P=.27）。 肿瘤大小变化 在奥拉帕尼200 mg组，奥拉帕尼400 mg组和PLD组中，与基线相比靶病变大小中位最佳百分比变化分别为-15.9％，-24.6％和-14.3％，未观察到统计学显著差异。在奥拉帕尼200 mg和奥拉帕尼400 mg组中发生新病变的患者比例较低（分别为28.1％和34.4％），PLD组为45.5％。 总生存期OS 在OS最终分析时，在奥拉帕尼200 mg，奥拉帕尼400 mg和PLD组中分别发生了9，11和13例死亡。奥拉帕尼200 mg和400 mg相对于PLD的HR分别为0.66（95％CI，0.27至1.55）和1.01（95％CI，0.44至2.27）。 不良事件特征 上表中列出了发生率≥30％的不良事件（AE）（无论因果关系如何）。奥拉帕尼组中最常见的AE通常为CTCAE≤2级的疲劳，胃肠道症状，贫血和皮疹；这些AE在奥拉帕尼400 mg中更常见。PLD组中最常报告的AE是恶心，口腔炎和疲劳。 3级或4级事件的发生率较低；在接受PLD的患者中更常见，包括口腔炎，手足综合征和皮疹；接受奥拉帕尼400 mg（13％）的患者更常见3级贫血。总体而言，三个治疗组中报告的AE与先前报道的安全性特征一致。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

奥拉帕尼（Lynparza、Olaparib）是目前上市的首个口服类的多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）类抑制剂。 奥拉帕尼的推荐剂量：每日 2 次，每次服用奥拉帕利剂量300mg, 最大剂量为每次 400mg。饭前饭后服用都可以。应吞服完整胶囊,不能咀嚼、溶解或打开胶囊服用。连续治疗直至疾病进展或不能耐受。若漏服一次,应指导患者在下一次服药时间继续服用，不可追加或补服额外的剂量。  临床研究显示，奥拉帕尼可使BRCA突变晚期卵巢癌患者和BRAC基因突变的Her-2阴性乳腺癌患者（包括ER和/或PR阳性及三阴乳腺癌）获益。了解奥拉帕尼的药物信息，患者可以咨询医伴旅。

迄今为止，研究最多的PARP抑制剂是奥拉帕尼（Lynparza、olaparib），它是一种口服药物，具有抗PARP1和PARP2的活性。作为一种重要的抗癌新药，奥拉帕尼是第一个上市的PARP抑制剂，已经在卵巢癌、乳腺癌和胃癌等几种癌症类型中作为单药疗法或联合疗法进行了全面的临床评估。研究结果非常重要，可为临床医生提供参考。因此，研究人员对所有已发表的II-III期随机对照研究（RCT）进行了meta分析，以评估奥拉帕尼治疗各种晚期或转移性癌症的疗效和安全性。 文献检索结果 共检索214项潜在相关研究。然后，通过筛选每个记录的标题、摘要和关键词，根据纳入和排除标准排除203项研究。最后，在删除重复的报告后，包括奥拉帕尼的8项随机对照研究。详细的选择过程和排除的原因如上图所示。 研究特征 对来自8项随机对照试验的1957名患者进行meta分析，其中786名患有卵巢癌，302名患有乳腺癌，649名患有胃癌，220名患有小细胞肺癌（SCLC）。其中，3项为III期随机对照试验，5项为II期随机对照试验。所有研究都报告了PFS和OS数据，6项报告了详细的ORR数据。此外，5项研究报告了奥拉帕尼在BRCA突变患者中疗效的详细数据，2项研究报告了ATM缺陷患者的疗效数据。 在Woll等人的分析中研究了两种奥拉帕尼口服片剂的方案：每天两次300mg或每天三次200mg。所有研究的平均Jadad评分为4.4（范围3-5）。所有研究均根据CTCAE标准报告3级或4级AE。所有患者美国东部肿瘤协作组体力状态评分均≤2分且具有足够的器官、凝血和血液功能。 无进展生存期 所有研究都报告了PFS数据。PFS的HR为0.62（95％CI 0.47-0.82，P=0.001）。数据表明，与对照治疗相比，使用奥拉帕尼治疗时患者PFS显著改善。 研究存在显著异质性（I2=84.9％，P<0.001）。进行基于肿瘤类型的亚组分析以研究异质性的来源。研究人员发现奥拉帕尼治疗显著改善卵巢癌（HR 0.44,95％CI 0.30-0.67;P<0.001）、胃癌（HR 0.83,95％CI 0.70-0.99;P=0.036）和乳腺癌（HR 0.58），95％CI 0.43-0.79;P=0.001）的PFS，但在SCLC中没有观察到显著改善（HR 0.88,95％CI 0.69-1.13;P=0.321）。在BRCA突变组中，奥拉帕尼治疗显著改善PFS（HR 0.37,95％CI 0.22-0.63;P<0.001）。 总生存期 所有研究均报告OS数据。OS的HR有利于奥拉帕尼治疗：使用固定效应模型（I2=6％，P=0.385），HR=0.82（95％CI 0.73-0.93，P=0.001）。肿瘤类型的亚组分析显示，奥拉帕尼显著改善胃癌OS（HR 0.75,95％CI 0.62-0.90;P=0.002），但对于卵巢癌（HR 0.83,95％CI 0.68-1.02;P=0.075）、乳腺癌（HR 0.90,95％CI 0.63-1.29;P=0.564），或SCLC（HR 0.99,95％CI 0.71-1.39;P=0.980）没有观察到显著改善。评估BRCA突变患者的5项试验显示OS显著改善，HR为0.78（95％CI 0.62-0.98，P=0.030）。 总体反应率ORR 在8项研究中，有6项报告了ORR数据。ORR的汇总RR显示，奥拉帕尼治疗使其显著改善，RR为1.38（95％CI 1.16-1.65，P<0.001）。研究之间不存在显著的异质性（I2=41.1％，P=0.132）。此外，根据肿瘤类型的亚组分析显示，奥拉帕尼治疗显著改善胃癌（RR 1.51,95％CI 1.04-2.21;P=0.032）和乳腺癌（RR 2.08,95％CI 1.40-3.10;P<0.001）的ORR。卵巢癌ORR存在改善的趋势（RR 1.16,95％CI 0.92-1.47;P=0.205），但汇总RR没有达到统计学显著意义。此外，奥拉帕尼治疗使BRCA突变患者的ORR显著改善（RR 2.01,95％CI 1.42-2.85;P<0.001）。 安全性 为了评估奥拉帕尼的安全性，对关注的3级和4级AE进行了汇总分析。中性粒细胞减少和贫血是最常见的重度不良事件（AE），中性粒细胞减少的发生率为23.1％（95％CI 10.3％-43.9％），贫血的发生率为12.5％（95％CI 9.2％-16.7％）。中性粒细胞减少的严重程度可能是由联合化疗引起的。接受奥拉帕尼单药治疗的患者重度中性粒细胞减少的合并发生率为7.2％（95％CI 4.0％-12.5％），显著低于奥拉帕尼联合化疗的发生率（41.9％，95％CI 27.4％-57.9％））。其他不太常见的奥拉帕尼相关3级和4级AE是疲劳（4.8％），恶心（2.3％），呕吐（2.2％），血小板减少（2.1％），腹泻（1.4％），AST升高（1.8％），ALT升高（1.5％），食欲下降（1.0％），头痛（0.8％）和尿路感染（0.5％）。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

一项开放性研究分析了种系BRCA1/2突变癌症中奥拉帕尼（Lynparza、olaparib）单药治疗的效果。 奥拉帕尼是一种口服多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制剂。奥拉帕尼已被美国和欧盟批准用于治疗BRCA突变晚期卵巢癌。 共筛查317名种系BRCA1/2突变晚期癌症患者，其中298名（94％）入组并接受≥1剂奥拉帕尼治疗。上表列出了患者的基线特征。 在卵巢癌队列193名患者中，178名患有卵巢癌，4名患有输卵管癌，11名患有原发性腹膜癌；148名（77％）检测到BRCA1突变，44名（23％）BRCA2突变，1名BRCA1+BCRA2突变。这些患者接受过多种治疗方案，既往治疗方案平均数量为4.3种（标准差[SD]，2.2;范围1至14）。所有患者均接受过含铂治疗，但之后对铂类耐药或不适合进一步接受铂类治疗。最常见的化疗药物包括卡铂（99.5％），紫杉醇（95％），脂质体多柔比星（64％）和吉西他滨（44％）。此外，有28％的患者接受过顺铂治疗。 在62名乳腺癌患者中，37名（60％）存在BRCA1突变。转移性乳腺癌接受过的化疗疗程数平均为4.6个疗程（标准差，2；范围，3至11）；67.8％的患者（62名乳腺癌患者中有42人）接受过含铂方案治疗（顺铂，26％;卡铂，48％）；>75％的患者接受过环磷酰胺，阿霉素或紫杉醇；>45％的患者接受过氟尿嘧啶，卡培他滨，多西紫杉醇或吉西他滨。 在23名晚期胰腺癌患者中，17名（74％）存在BRCA2突变，1名BRCA1+BRCA2突变。既往治疗方案平均数量为2种（SD，1.6;范围，1至8）；除了1名患者以外，其余患者都接受过吉西他滨治疗，65％的人曾接受过铂类治疗。既往化疗包括顺铂（35％），卡铂（9％）和奥沙利铂（30％）。 8名转移性前列腺癌患者中7名存在BRCA2突变。既往治疗方案平均数量为2种。所有患者接受激素治疗后疾病进展；75％曾接受多西紫杉醇治疗，50％接受过铂类（卡铂或顺铂）治疗。 其余12名癌症患者包括：胆道癌（n=4），膀胱癌（n=2），结肠直肠癌（n=1），肺癌（n=3），食管癌（n=1），和子宫癌（n=1）。 肿瘤反应，总体反应率和反应持续时间 所有298名患者中，肿瘤反应率为26.2％（298名患者中的78名;95％CI，21.3至31.6）；卵巢癌，乳腺癌，胰腺癌和前列腺癌的反应率分别为31.1％（95％CI，24.6至38.1），12.9％（95％CI，5.7至23.9），21.7％（95％CI，7.5至43.7）和50.0％（95％CI，15.7至84.3）。 所有患者中观察到疾病稳定持续≥8周的发生率为41.6％（n=124，298;95％CI，36.0至47.4），其中包括40.4％的卵巢癌患者（n=78;95％CI，33.4至47.7），46.8％的乳腺癌患者（n=29;95％CI，34.0至59.9），34.8％的胰腺癌患者（n=8;95％CI，16.4至57.3），25％的前列腺癌患者（n=2;95％CI，3.2至65.1）和58.3％的其他癌症患者（n=7;95％CI，27.7至84.8）。 中位总体反应持续时间为208天（卵巢癌，225天；乳腺癌，204天；胰腺癌，134天；前列腺癌，327天）。中位至反应时间为56.0天（卵巢癌，56.5天；乳腺癌，54.5天；胰腺癌，113.0天；前列腺癌，54.5天）。客观反应率（限于基线时病灶可测量的患者）为29.3％（95％CI，23.9至35.2）。 BRCA1与BRCA2状态对反应的影响 携带BRCA1突变的患者反应率（26.3％;95％CI，20.3至33.0）与BRCA2突变患者（26.5％;95％CI，18.1至36.4）相似，并且各类癌症患者组间也类似。 既往铂类化疗状态对反应的影响 按照先前铂类化学疗法使用状态（是，否），表3列出了每种癌症类型中患者的反应率。排除了卵巢癌患者，因为所有卵巢癌患者都接受过铂类化疗。 接受过铂类化疗胰腺癌患者的反应率（20％;95％CI，4.3至48.1）与接受过铂类化疗胰腺癌患者（25％;95％CI，3.2至65.1）没有明显差异。接受过铂类化疗乳腺癌患者的反应率为9.5％（95％CI，2.7至22.6），而没有接受过铂类化疗的为20％（95％CI，5.7至43.7），与反应相关的95％CI有重合。 乳腺癌队列中雌激素受体状态对反应的影响 在32名雌激素受体（ER）阳性乳腺癌患者中，4名（12.5％;95％CI，3.5至29.0）对奥拉帕尼有反应；30名ER阴性乳腺癌患者中有4名（13.3％;95％CI，3.8至30.7）对奥拉帕尼有反应。 PFS和总生存期 卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌组的中位PFS分别为7、3.7、4.6和7.2个月。在卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌组中，6个月无进展的患者比例分别为54.6％、29.0％、36.4％和62.5％。 卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌组的中位总生存期（OS）分别为16.6、11、9.8和18.4个月。卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌组中，12个月时存活的患者比例分别为64.4％、44.7％、40.9％和50.0％。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

大约5％的乳腺癌患者携带种系BRCA突变。口服PARP抑制剂奥拉帕尼（Lynparza、olaparib）已获批用于治疗BRCA突变复发性卵巢癌患者，并且研究已经显示其在这些患者中可提供临床显著的益处。奥拉帕尼还被证明在种系BRCA突变转移性乳腺癌患者中具有良好的活性。OlympiAD试验旨在评估种系BRCA突变HER2阴性转移性乳腺癌患者中奥拉帕尼相比单药化疗的疗效和安全性。 2014年4月7日至2015年11月27日期间，共302名患者接受了随机分组；205名被分配到奥拉帕尼组并接受指定治疗；97名被分配到标准治疗组，其中91名接受指定治疗。中位年龄为44岁，两治疗组之间基线人口统计特征基本一致。该分析的数据截止时（2016年12月9日），36名患者仍在接受奥拉帕尼治疗，3名患者仍在接受标准治疗。奥拉帕尼组的中位随访时间为14.5个月（范围2.1至29.5），标准治疗组为14.1个月（范围0至28.2）。 疗效 在302名患者中有234名（77.5％）疾病进展（根据设盲的中心评估）或死亡后，对主要终点进行评估。在此分析时，奥拉帕尼组的中位无进展生存期显著长于标准治疗组（7.0个月vs 4.2个月；疾病进展或死亡的风险比，0.58;95％置信区间[CI]]，0.43至0.80;P<0.001）。研究者评估的无进展生存结果与设盲中心评估的结果一致；根据研究者评估，奥拉帕尼组中位无进展生存期为7.8个月，标准治疗组为3.8个月（疾病进展或死亡风险比为0.50;95％CI，0.36~0.68;P<0.001）。排除标准治疗组中未接受指定治疗的6名患者后，敏感性分析也得出了类似的结果；疾病进展或死亡的风险比为0.58（95％CI，0.43至0.80;P<0.001）。 在12个月时，奥拉帕尼组中25.9％的患者、标准治疗组中15.0％的患者没有出现进展或死亡。在该分析时，302名患者中的157名（52.0％）在第一次进展事件后出现第二次进展事件或死亡。奥拉帕尼组从随机化至第二次进展事件或死亡的中位时间为13.2个月，标准治疗组为9.3个月（风险比，0.57;95％CI，0.40至0.83;P=0.003）。 在主要分析时，奥拉帕尼组94名患者（45.9％）、标准治疗组46名患者（47.4％）死亡。奥拉帕尼组中位至死亡时间为19.3个月，标准治疗组为19.6个月。各组之间的总体生存情况没有显著差异（死亡风险比为0.90;95％CI，0.63至1.29;P=0.57）。标准治疗组中，第一次进展事件后接受PARP抑制剂、铂类疗法或其他细胞毒性化疗治疗的患者比例高于奥拉帕尼组。 根据设盲的中心评估，奥拉帕尼组病灶可测量的167名患者中，100名（59.9％;95％CI，52.0至67.4）对治疗有反应；标准治疗组66名患者中，19名患者（28.8％;95％CI，18.3至41.3）对治疗有反应。奥拉帕尼组病灶可测量的患者中有9.0％、标准治疗组中有1.5％的患者完全反应。奥拉帕尼组的中位反应持续时间为6.4个月（四分位数间距为2.8至9.7），标准治疗组为7.1个月（四分位数间距为3.2至12.2），至反应发生的中位时间分别为47天和45天。 安全性 奥拉帕尼组的中位总治疗持续时间为8.2个月（范围为0.5至28.7），标准治疗组为3.4个月（范围为0.7至23.0）。任一治疗组中至少15％的患者中发生的不良事件数据，参见上表。 奥拉帕尼组贫血、恶心、呕吐、疲劳、头痛和咳嗽发生率高于标准治疗组；在标准治疗组中，中性粒细胞减少症、手足反应综合征和肝酶增加比奥拉帕尼组更常见。 奥拉帕尼组大多数不良事件为1级或2级。奥拉帕尼组3级或以上不良事件发生率低于标准治疗组（分别为36.6％和50.5％）。奥拉帕尼组4级和5级不良事件发生率分别为3.4％和0％，标准治疗组分别为12.1％和1.1％。另外，在任一组中发生率至少2％的其他3级或以上不良事件是：白细胞减少（在奥拉帕尼组中发生率为2.4％，在标准治疗组中发生率为3.3％），呼吸困难（1.0％和3.3％），血小板计数减少（2.4％和1.1％）。 剂量减少最常见的原因是：奥拉帕尼组，贫血（13.7％的患者）；标准治疗组，手足反应综合征（7.7％）。两组患者因贫血引起的治疗中断发生率相似（奥拉帕尼组为2.0％，标准治疗组为2.2％）。中性粒细胞减少导致标准治疗组中的两名患者停止治疗，而奥拉帕尼组中没有患者因此停止治疗。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

我国每年胃癌新发病例67.9万例，死亡病例49.8万例。90%的胃癌患者发现病况时已是进展期，错失了最佳诊治时机。 奥拉帕尼（Lynparza、Olaparib）是目前上市的首个口服类的多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）类抑制剂，临床实验研究表明，奥拉帕尼联合紫杉醇与安慰剂联合紫杉醇相比，可明显延长胃癌患者总生存期。 一项3期临床研究招募了643例年龄在18岁或以上一线化疗期间或之后出现进展的晚期胃癌患者。其中525例符合标准。 研究将这525例晚期胃癌患者按1：1平均分配，其中263例患者接受奥拉帕尼+紫杉醇，262例患者接受安慰剂+紫杉醇。 在总体患者人群中奥拉帕尼组的中位总生存8.8个月vs安慰剂组6.9个月。奥拉帕尼+紫杉醇治疗胃癌可延长患者的生存期。

奥拉帕尼（Lynparza、Olaparib）是一种口服多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制剂，2018年1月12日，FDA扩展了奥拉帕尼的适应证，批准其用于治疗携带BRCA胚系突变的HER2阴性转移性乳腺癌。 奥拉帕尼用于乳腺癌的获批是基于一项名为OlympiAD临床Ⅲ期研究，研究比较奥拉帕尼和标准化疗治疗HER2阴性晚期乳腺癌患者的疗效和安全性。 研究纳入了302例患者BRCA突变的HER2阴性晚期乳腺癌患者，患者以2:1的比例随机分组，奥拉帕尼组205例，化疗组97例。 研究结果显示，奥拉帕尼用于BRCA突变的晚期乳腺癌患者相较于化疗将无进展生产时间从4.2个月延长至7.0个月，疾病进展风险降低42%。且奥拉帕尼耐受性良好。

奥拉帕尼（Lynparza、Olaparib）是目前上市的首个口服类的多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）类抑制剂，2018年FDA批准扩大奥拉帕尼的适应症，用于具有基因BRCA遗传突变的，HER-2表达阴性的转移性乳腺癌的治疗。 一项III期临床试验入组了302例BRCA突变的乳腺癌，患者按2:1的比例随机分入奥拉帕利组（300mg，一日两次）或标准化疗组（卡培他滨/长春瑞滨）。研究中位随访时间14.5个月。临床研究发现，奥拉帕尼在治疗HER2阴性的转移性乳腺癌和BRCA突变的乳腺癌上，效益或许明显优于标准化疗。奥拉帕利组的中位无进展生存期显著优于化疗组（7.0个月 vs 4.2个月），奥拉帕利组缓解率同样优于化疗组（59.9% vs 28.8%）。

奥拉帕利(奥拉帕尼)是一款针对BRCA突变肿瘤的靶向药,在国内获批用于铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗。 奥拉帕利获批治疗卵巢癌是基于一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究（代号SOLO-1）的结果。 该试验随机选取经铂类化疗后出现临床完全或部分缓解、且携带有BRCA 1或BRCA 2基因致病或疑似致病突变的晚期高浆液性或子宫内膜样卵巢癌、原发性腹膜癌及/或输卵管癌患者391名。 患者随机(2：1)分组，每日两次服用奥拉帕利片或安慰剂片。 患者随机(2：1)分组，每日两次服用奥拉帕利片或安慰剂片。经中位41个月随访后，奥拉帕利相比安慰剂可以显著延长患者的中位PFS。在奥拉帕利组中，有60%的患者在3年内无疾病进展，而安慰剂组的比例为27%。奥拉帕利相比于安慰剂组降低70%复发风险。

目前处于后期临床开发阶段的肿瘤药物中，90％以上为靶向药物（包括靶向致癌途径和免疫检查点的小分子抑制剂和生物制剂）。对于靶向DNA修复的药物，多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制剂的研究比较深入。迄今为止，四种PARP抑制剂——奥拉帕尼（Lynparza、olaparib），niraparib（Zejula），rucaparib（Rubraca）以及talazoparib（Talzenna）获得了监管部门的批准。 奥拉帕尼是第一个上市的PARP抑制剂，于2014年被欧洲药品管理局（EMA）批准为携带BRCA突变的铂敏感性复发性高级别浆液性卵巢癌。 奥拉帕尼在常规临床实践中已经使用了三年多，必须及时分析累积的真实世界数据，以便利益相关者（包括患者、临床医生和监管机构等）及时获得信息。本研究的目的是：描述患者特征，评估奥拉帕尼获得监管部门批准后的前三年内“标示外使用”（off-label use）的程度，分析剂量中断、剂量减少、控制副作用的药物，并评估至停药时间和总生存期。 标示外使用指临床实际使用药品的用法、用量或适应证不在具有法律效力的说明书规定范围内。 患者特征 研究人员确定了109名在研究期间分配到奥拉帕尼的患者（总共分配了858包）。对每月总销售数据的核查显示，在同一时期，医院购买105包。在奥拉帕尼纳入药物福利计划之前（2015年2月25日）没有使用记录。 所有患者在指定日期之前至少在瑞典连续居住两年，几乎所有患者（95％）2005年1月1日或之前居住于瑞典。在随访期间，没有患者移民。因此，能够随访所有患者，直至死亡或研究期结束（2017年12月31日）。所有患者的中位随访时间为319天（范围：10-1038）。 临床适应症和标示外使用 在109名患者中，89名患有卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌，其中大多数被诊断为晚期（FIGO III或IV）。从癌症记入数据库到第一次分配奥拉帕尼的中位时间为3年零1个月（从1年4个月到12年不等）。另外11名患者在瑞典国家患者登记研究中记录了卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌的诊断。剩下的9名患者因乳腺癌或前列腺癌处方奥拉帕尼。根据记录，认为100名患者接受奥拉帕尼治疗卵巢癌。卵巢癌患者的中位随访时间为396天（范围：31-1038）。 28名患者记录基因相关检测。其中，19名患者在奥拉帕尼治疗之前可能进行了BRCA1/2检测（时间范围为奥拉帕尼治疗前3个月至近8年）。28名患者（28％）既往被诊断患有乳腺癌。在53％，27％和25％的患者中分别记录乳腺癌家族史、妇科癌症家族史或两者兼有。在记录基因相关检测的28名患者中，16名有乳腺癌病史，26名患者有乳腺癌或妇科癌症家族史。 分别有75％和93％的患者记录与化学疗法相关的诊断和过程。总共有96名患者接受过化疗。其中，只有32名患者有记录表明在分配奥拉帕尼之前已经接受过铂类化疗。最近的铂类化疗时间在奥拉帕尼治疗之前一个月到近六年不等。 剂量调整 大多数卵巢癌患者（100名患者中的96名）开始服用奥拉帕尼：推荐剂量400mg（8粒胶囊），每天两次。在中位时间78天（范围：20-344）后，14名患者（14％）减少剂量。此外，至少13名患者观察到可能减少剂量的分配模式。总体而言，59名患者可能1至74天没有分配到奥拉帕尼。最后，在奥拉帕尼治疗过程中，36名患者使用甲氧氯普胺（metoclopramide）或昂丹司琼（ondansetron）。 至停药的中位时间和总生存期 在随访期间，57名患者停用奥拉帕尼。至停药的中位时间为289天（95％置信区间[CI]：226;338）。在有一年以上随访数据的患者中，44％的患者接受奥拉帕尼治疗至少一年。在有两年以上随访数据的患者中，33％的患者接受奥拉帕尼治疗至少两年。 在随访期间，26名患者死亡，其中大部分患者在死亡时已不使用奥拉帕尼治疗。奥拉帕尼的中位总生存期为1002天（95％CI：676;无法计算）。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

奥拉帕尼（Lynparza、Olaparib）是一种口服多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制剂，可以利用肿瘤DNA损伤反应（DDR）途径的缺陷，优先杀死癌细胞。奥拉帕尼已获批与BRCA基因突变相关的晚期卵巢癌化疗后的单药治疗，也可用于治疗携带BRCA突变的HER2转移性乳腺癌。 一项III期临床试验，研究入组了302例BRCA突变的HR+的乳腺癌患者。患者按2:1的比例随机分入奥拉帕尼组（300mg，一日两次）或标准化疗组（卡培他滨），中位随访时间14.5个月。 结果显示：奥拉帕尼组的中位无进展生存期显著优于化疗组（7.0个月 vs 4.2个月），奥拉帕尼组缓解率同样优于化疗组（59.9% vs 28.8%），安全性方面，奥拉帕尼也明显优于化疗  

奥拉帕尼（Lynparza、olaparib）是一种口服多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制剂，已被美国FDA和欧盟批准用于治疗BRCA突变晚期卵巢癌。 PD-L1抗体durvalumab是一种人IgG1-K单克隆抗体，已被美国FDA批准用于治疗尿路上皮癌和非小细胞肺癌。 2015年6月29日至2016年5月19日期间，共有26名女性入组该研究，其中1名患者在数据截止时（2016年10月13日）仍在接受durvalumab加奥拉帕尼治疗，持续>15个月。卵巢癌是最常见的肿瘤类型（26名患者中有19名[73％]）。 剂量优化和安全性 已将推荐2期研究剂量鉴定为：奥拉帕尼片剂300 mg每日两次，durvalumab 1500 mg静脉注射每4周一次，西地尼布（cediranib）20 mg给药5天/停药2天。durvalumab加奥拉帕尼治疗未观察到DLT。对于durvalumab加奥拉帕尼，最常见的治疗期间发生的不良事件（AE）是血液学毒性，发生率高于奥拉帕尼单药治疗。 相比之下，durvalumab加西地尼布耐受不佳。8名患者中有7名患者报告复发性2级或非剂量限制性毒性（DLT）3-4级不良事件（AE），因此停用或减少西地尼布剂量；剂量水平1组的两名患者因新出现肺血栓栓塞而停用西地尼布；剂量水平1组的一名患者在第二治疗周期剂量减少，剂量水平2组的4名患者，因为2级腹痛、腹泻和疲劳（第二、三和五治疗周期）需要减少剂量。 两名患者由于治疗期间发生的不良事件（AE）——3级结肠炎（第六周期）和3级肺动脉高压（第五周期）——停药。患者接受全身性皮质类固醇治疗，症状无改善。肺动脉高压患者也存在血栓栓塞，并在停止治疗后约1个月后死亡；尸检结果显示疾病进展，包括心包积液和肺、甲状腺、淋巴结和其他器官浸润。 方案修订又增加了一个西地尼布剂量组：20mg给药5天/停药2天。该剂量组中的一名患者在第一治疗周期报告4级高血压DLT，其他5名患者在所有给药周期中耐受该治疗剂量。所有患者至少报告一例治疗期间发生的不良事件（AE），如上表所示。 临床活性 durvalumab加奥拉帕尼（D+O）的客观反应率为17％（12名患者中的两名患者）。疾病控制率（完全反应+部分反应[PR]+疾病稳定[SD]≥4个月）为83％，表明大多数患者（10/12名患者）存在一定临床获益。除一名患者外，其余患者种系BRCA突变检测均为阴性；种系BRCA突变状态未知的患者SD达3个月。 接受durvalumab加西地尼布（D+C）治疗的12名患者进行肿瘤反应评估；由于药物毒性或在第一周期撤回知情同意，两名患者无法评估，未显示进展。12名患者中有6名达到PR（≥5至≥8个月，客观反应率为50％）;其中3名接受剂量水平3治疗，表明西地尼布间歇给药没有减弱肿瘤的反应。 药代动力学PK研究 奥拉帕尼和西地尼布的PK曲线如上图所示。剂量标准化奥拉帕尼的曲线下面积（AUC；首剂量和稳态调整）随着durvalumab暴露而增加，但平均值没有统计学差异（P=.09）。在durvalumab给药之前和之后单独使用奥拉帕尼的任何PK参数没有显著差异，并且总体结果与奥拉帕尼片剂PK相似。 首剂量的西地尼布PK与文献一致；只有当西地尼布每天给药时，剂量标准化西地尼布的AUC（AUC/D）和最大血浆浓度（Cmax）随着durvalumab暴露而增加。在发生肺动脉高压（n=1）和结肠炎（n=1）的两名患者中观察到更大的AUC/D。肺动脉高压患者的Cmax/D（ng/mL/mg）和AUCτ/D（hr*ng/mL/mg）分别从3.81增加至14.8、从38.6增加至106。结肠炎患者的Cmax/D和AUCτ/D分别从1.79增加至5.99、从33增加至103。暴露增加的可能原因是稳态下的清除率降低（P=.010）。西地尼布间歇给药方案与充分洗脱有关，避免了在durvalumab存在下西地尼布显著的PK变化，血浆暴露和清除恒定即是证明。 使用BROCA-HR分析同源重组缺陷表型 通过BROCA-HR进行事后探索性分析，将潜在的同源重组缺陷（HRD）表型与对durvalumab加奥拉帕尼的临床反应相关联。商业检测出的两名SD患者体细胞BRCA突变经BROCA-HR确认。临床反应和HRD表型之间没有明确的关联。 另外，分析表明，肿瘤对治疗的反应与PD-L1表达无关。 药效学研究 研究人员还评估了联合治疗前后循环血浆IFN-γ和IL-6的变化。循环血浆IFN-γ和IL-6的中位值没有统计学显著差异。 这是PD-L1加奥拉帕尼或西地尼布联合治疗的首次报道。durvalumab加奥拉帕尼/durvalumab加西地尼布可耐受并且具有一定活性。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

卵巢癌的早期诊断较为困难，约70%的患者在确诊时已经是晚期，奥拉帕利（Olaparib）是一个PARP抑制剂，2014年12月19日，美国FDA加速批准单药用于携带有害或可疑有害种系BRCA突变（gBRCA）的。 一项III期试验纳入391名BRAC突变的患者加入了该实验，并按照2:1的比例随机分入奥拉帕利组与安慰剂组。 试验的结果：奥拉帕利组，有60%的患者在36个月内无疾病进展。安慰剂组，无疾病进展的患者比例为27%，中位无进展生存时间（PFS）为13.8个月。与安慰剂组相比，奥拉帕利组的疾病进展或死亡风险降低了70%。 PARP抑制剂奥拉帕尼单药维持治疗较安慰剂组显著改善患者无进展生存期（PFS），为卵巢癌的临床诊疗提供了新的治疗方式。

奥拉帕尼（Lynparza、Olaparib）是目前上市的首个口服类的多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）类抑制剂，研究发现，奥拉帕尼对HER2阴性乳腺癌有着非常不错治疗效果。 一项III期临床试验发现，奥拉帕尼在在治疗HER2阴性的转移性乳腺癌上，效益明显优于标准化疗。 研究将HER2阴性的转移性乳腺癌患者随机分为两组，一组给予奥拉帕尼口服，另外一组给予化疗，治疗直至疾病恶化进展或出现不可接受的毒性反应。 结果发现：使用奥拉帕尼的患者中位无进展生存时间（PFS）为7.0个月，而化疗组仅为4.2个月。奥拉帕尼组患者的疾病客观缓解率为52%，而化疗组仅为23%。