肿瘤突变负荷可能决定阿替利珠单抗的成功率

晚期实体瘤和肿瘤突变负荷（TMB）超过每百万碱基16个突变（mut/Mb）的患者，无论微卫星不稳定性（MSI）状态如何，接受阿替利珠单抗（atezolizumab，Tecentriq）治疗后，均表现出持久的临床活性，美国癌症研究协会2021年年会上发布的多篮子MyPathway（NCT02091141）试验的分析显示。

纪念斯隆凯特林癌症中心的Claire F. Friedman博士说：“在具有至少16mut/Mb的FoundationOne [CDx] TMB的患者中，无论MSI状态如何，我们都观察到良好的临床活性，这表明在这一人群中，除了MSI之外，还有其他的基因组机制在驱动对阿替利珠单抗的反应。”

FoundationOne CDx是FDA批准的第一个广泛伴随诊断。可通过临床取样和测序，分析关于实体肿瘤的突变信息，并为临床治疗提供依据和建议。根据每位患者癌症的个体基因组谱，为患者考虑适当的治疗方法并发现有可能存在的抗药性问题。针对每个基因位点的测试结果都包括了微卫星不稳定性（MSI）和肿瘤突变负荷（TMB），进而帮助评估免疫治疗的效果。

微卫星 (Microsatellite) 是遍布于人类基因组中的短串联重复序列, 有单核苷酸、双核苷酸或高位核苷酸的重复，重复次数 10-50 次。与正常细胞相比，肿瘤细胞内的微卫星由于重复单位的插入或缺失而导致微卫星长度的改变，就叫做微卫星不稳定性。肿瘤突变负荷（TMB）被定义为每百万碱基中被检测出的，体细胞基因编码错误、碱基替换、基因插入或缺失错误的总数。

以往的研究表明，靶向PD-1或PD-L1的免疫检查点抑制剂可能在高TMB的肿瘤中能产生更好的应答率。例如，PD-1抑制剂帕博利珠单抗（pembrolizumab，Keytruda）最近获得FDA批准，用于治疗TMB≥10mut/Mb的实体瘤。然而，合适的治疗阈值一直存在争议，回顾性研究表明，16mut/Mb的阈值可能会增强各种肿瘤类型的应答。

在目前的分析中，研究人员评估了阿替利珠单抗在晚期实体瘤患者中的活性和安全性，患者被分为两组：TMB≥16mut/Mb组和TMB为10-16mut/Mb组。他们每3周接受1200mg的阿替利珠单抗治疗，直到失去临床疗效。

要进入MyPathway试验中的阿替利珠单抗组（n=121），患者年龄需为18岁或以上、有任何晚期实体瘤、TMB≥10mut/Mb（经CLIA测定），并且没有良好的替代治疗方案。患者之前必须未接受过检查点抑制剂治疗。主要终点是研究人员根据RECIST 1.1标准评估的高TMB（≥16mut/Mb）患者的ORR；次要终点包括缓解持续时间（DOR）、DCR、无进展生存期（PFS）和安全性。探索性终点为其他TMB表达水平（≥10和<16mut/Mb）患者的结果。

在阿替利珠单抗组中，56名患者TMB高表达，64名患者TMB≥10但<16mut/Mb。用FoundationOne CDx测定疗效人群（n=90），两组分别为42例和48例患者。

在高TMB（≥16mut/Mb）患者的疗效人群中，确认的客观缓解率（ORR）为38.1%（95%CI，23.6%-54.4%），包括完全缓解（CR）和部分缓解（PR）。该组的疾病控制率（DCR）为61.9%（95%CI，45.6%～76.4%）。高TMB组有3例完全缓解，13例PR。中位PFS为5.7个月（95%CI，2.7-8.5），中位总生存期（OS）为19.8个月（95%CI，19.8-不可评估）。

在其他TMB表达组中，ORR仅为2.1%（95%CI，0.1%-11.1%），包括1例PR，DCR为22.9%（95%CI，12.0%-37.3%）。中位PFS和OS分别为1.8个月（95%CI，1.4-2.6）和11.4个月（5.3-15.7）。两组均未达到中位DOR。在所有CLIA检测TMB的队列中，TMB高表达患者的ORR为28.6%（95%CI，17.3%-42.2%），而TMB为10-16mut/Mb的患者的ORR为3.1%（95%CI，0.4%-10.8%）。值得注意的是，FoundationOne CDx与其他检测方法之间的总体一致性为74.4%，即评估的39例患者中有29例一致。

随着TMB临界值的增加，应答率同步增加，每百万碱基增加1个突变，应答对数优势比溢出0.119（95%CI，0.078-0.160）。为了研究与MSI状态的相关性，研究人员将患者分为3组：高TMB和高MSI（n=11），高TMB和不高MSI（n=30），TMB为10-16和不高MSI（n=45）。三组的ORR分别为54.5%、30.0%和2.2%，DCR分别为72.7%、56.7%和22.2%。类似地，根据PD-L1状态将高TMB患者进行分层，肿瘤比例得分<1（n=15）、1-50（n=5）以及≥50（n=6）的患者的ORR分别为33.3%、40.0%和50.0%。

Friedman说：“这表明，无论MSI状态如何，阿替利珠单抗在TMB≥16mut/Mb的肿瘤患者中都具有良好的活性。在按照PD-L1状态分层的亚组中，我们观察到了亚组中的良好活性，尽管只是数字上的增加。”在FoundationOne CDx测试中显示TMB高的患者中，10例结直肠癌患者（ORR，70%）和1例胆道癌患者（MSI不高，达到CR）出现显著缓解。其他达到缓解的肿瘤类型包括MSI不高的乳腺癌和头颈部癌，以及MSI高的胰腺癌和宫颈癌。

阿替利珠单抗总体耐受性良好，与该药相关的停药率低，未发生需要减少剂量和死亡情况。90.9%的患者出现治疗突发不良事件（TEAE），其中33.1%为严重事件，47.9%为3级或以上。治疗相关TEAE发生率为56.2%，其中严重事件占6.6%，3级及以上事件占12.4%。

参考文献：

https://www.cancernetwork.com/view/higher-cutoff-by-foundationone-cdx-for-tmb-may-determine-atezolizumab-success