依鲁替尼联用维奈托克的双靶向治疗效果怎么样？

依鲁替尼（Ibrutinib）和维奈托克（Venetoclax）是目前治疗慢性淋巴细胞白血病和套细胞淋巴瘤最有效的两种药物。作为单药使用这两种药物获得的完全缓解率都曾达到21%，那么两药联合效果如何呢？2015年启动了一项2期临床试验，探索依鲁替尼联合维奈托克双靶向治疗套细胞淋巴瘤，这项联合疗法的最新研究结果发表于新英格兰医学杂志（NEJM）。

套细胞淋巴瘤（Mantle-Cell Lymphoma,MCL）是非霍奇金淋巴瘤的一种亚型，患者平均60岁。它相对罕见（大约占非霍奇金淋巴瘤5%），对标准疗法比如CHOP方案响应不佳。因此患者预后差，急需探索新疗法。

依鲁替尼（Ibrutinib）是一种Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，之前在复发或难治性套细胞淋巴瘤的2期临床试验结果显示，依鲁替尼治疗后客观缓解率可达到68%，其中21%完全缓解，中位无进展生存期为13.9个月。3期临床试验结果显示ORR高达68%，完全缓解率为19%，中位无进展生存期为14.6个月。在3期临床试验中，依鲁替尼在反应率，安全性和无进展生存期方面优于替西罗莫司。维奈托克（Venetoclax）是一种B细胞淋巴瘤-2蛋白（BCL2）抑制剂，在复发或难治性套细胞淋巴瘤患者，维奈托克治疗报告ORR为75％，完全缓解率为21％，中位无进展生存期为14个月。

临床前模型显示BTK和BCL2的双重抑制是协同的，两药联用能产生协同效应。依鲁替尼和维奈托克通过不同途径治疗套细胞淋巴瘤，毒性效应重叠较小，因此本研究采用历史对照，探索研究在套细胞淋巴瘤患者的依鲁替尼联合维奈托克双靶向联合疗法。

为了降低肿瘤溶解综合征的风险，所有患者开始用依罗替尼单药治疗，前4周口服剂量为560mg /天。然后根据剂量方案在第5周引入维奈托克，其剂量方案以50mg /天口服开始，并以逐步方式每周增加（逐渐增加）至100mg /天，然后至200mg /天，并且最终至400mg /天。患者持续服用这两种药物，直到癌症进展或发生不可接受的不良事件。

在第4周、第16周、第28周、第40周和第56周进行疾病评估，采用CT、PET（可选）、Deauville量表（1-5分）进行评估检查，使用骨髓流式细胞计数和血液等位基因特异性寡核苷酸-聚合酶链反应（ASO-PCR）来评估微小残留病变（MRD）。应答情况由独立研究人员和PET专家进行审核，不良事件分级采用NCI常见术语不良事件标准4.0版本。

主要研究终点为第16周的完全应答率（Completeresponse），为了与PCYC-1104-CA的2期研究结果进行比较，故本研究评估方式可采用除PET以外的所有评估方式。PCYC-1104-CA研究未使用PET进行再分期，16周时完全缓解率为9％。本研究设定检验水准α为单侧0.05，预设本研究完全应答率为30%，可有80%统计学检验效能拒绝完全缓解率为9％的原假设（H0）。采用Kaplan–Meier法进行Time-to-event分析，应答率采用点估计和二项分布的95%可信区间描述。

共有24名符合条件的患者参加了这项研究。在这些患者中，23例患有复发或难治性套细胞淋巴瘤，既往治疗种类中位数为2种（1-6种），1例患者为不适合化疗的初治套细胞淋巴瘤。患者中位年龄为68岁（47-81岁）。一半患者具有TP53畸变，并且25％具有NF-κB途径突变。患者接受研究治疗的中位时间为14.4个月（0.7-25.0月），中位随访时间为15.9月（1.4-26.2月）。由于一名患者的依鲁替尼单药治疗期间疾病进展迅速，另一名患者致命性感染，两名患者从未接受过维奈托克。

罗列了有或没有PET评估时，ITT人群的反应率情况。主要研究终点第16周无PET时评估的完全缓解率为42％（95％CI=22%-63%），而在接受依鲁替尼单药治疗的患者的历史队列中的完全缓解率为9％（P<0.001）。包括PET评估在内时第16周的总体反应率为71％（95％CI=49%-87%），62％的患者完全缓解，8％部分缓解。在第16周有部分应答的两名患者随后达到完全应答，其中一次发生在维奈托克剂量升至800mg /天后。总体而言，17例患者（71％; 95％CI=49%-87%）的达到了PET确诊的完全缓解。流式细胞计数确认67%患者体内的微小残留病变已清除，而用ASO-PCR确认的这一比率为38%。中位随访15.9个月后尚未达到中位无进展生存期，估计12个月时无进展生存率为75％（95％CI=60%-94%），估计18个月为57％（95％CI=40%-82%）。

安全性分析

总结了治疗过程中发生的不良事件。最常见不良反应是胃肠道疾病（83％腹泻，71％恶心或呕吐，38％胃食管反流）。腹泻通常是一过性的，2级以上腹泻持续的中位时间为2周（1周-14周）。其他常见不良反应包括疲劳（75％），出血青肿或术后出血（54％），肌肉骨骼或结缔组织疼痛（50％），咳嗽或呼吸困难（46％），软组织感染（42％），上呼吸道感染（42％），中性粒细胞减少（33％）和下呼吸道感染（33％）。除了嗜中性粒细胞减少症之外，这些不良反应主要为1或2级。14名患者（58％）记录到严重不良事件。研究期间发生了6例死亡，其中4例归因于疾病进展，2例归因于其他原因。

为研究与治疗反应相关的因素，根据患者是否有应答对患者进行了分类：有应答（19名患者）或者无应答（5名患者）。在反应和年龄，先前治疗次数，自体移植，ECOG评分，Bulky-Node大小，MIPI评分，乳酸脱氢酶水平或IGHV突变状态之间没有明显关联。

结论：在这项以历史数据为对照的单臂、2期研究中，联用依鲁替尼和维奈托克同时针对BTK和BCL2进行双靶向治疗改善了套细胞淋巴瘤患者的结局。

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