疾病进展风险降低45%！Isatuximab三联法破多发性骨髓瘤耐药僵局！

近年来，尽管在化疗、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和CD38靶向抗体方面取得了很大的进展，但几乎所有患者最终仍会出现耐药并复发。联合治疗，特别是使用3种和4种药物的联合疗法，可以改善复发或难治性多发性骨髓瘤患者的缓解率和生存结果。

Isatuximab-irfc (Sarclisa)，一种CD38定向的细胞溶解抗体，联合卡非佐米和地塞米松（Isa-Kd）能够改善早期复发的多发性骨髓瘤的预后。与单独使用卡非佐米和地塞米松(Kd)相比，Isa-Kd组合降低了45%的疾病进展风险。

对于多发性骨髓瘤的治疗，亟需新型疗法，Isatuximab的获批打破了耐药僵局，为治疗开辟了新方向。

在IKEMA研究中，卡非佐米和地塞米松（Kd）组的中位无进展生存期约为20个月，尽管Isa-Kd三药联合组的中位无进展生存期未达到，但基于0.548的危险比，预计中位无进展生存期在30个月左右。此外，总缓解率也非常好。三药联合组的完全缓解率也相当不错，在40%左右。

Isatuximab会干扰分析，从而影响对完全缓解率的评估。如果除去干扰，完全缓解率实际上约为45%，这一结果相当惊人。MRD(微小残留疾病)阴性率也相当可观，在意向治疗人群中，MRD阴性率约为40%。

isatuximab的作用机制是什么?

在很多研究中，已经了解到CD38抗体是通过各种机制工作的，最有效的机制可能是ADCC[抗体依赖性细胞毒性]，ADCP[抗体依赖性细胞吞噬作用]和补体依赖性细胞毒性。Isatuximab也能与CD38结合并诱导细胞凋亡，而且无需交联剂。

根据临床前研究数据，isatuximab具有诱导细胞凋亡的能力。在isatuximab + 卡非佐米的1期研究[NCT02332850]中，双药结合治疗卡非佐米难治性患者的客观缓解率约50%；表明，这两种药物之间具有协同作用。

isatuximab的发展前景：骨髓微环境中的许多免疫抑制细胞实际上表达的是CD38。isatuximab和daratumumab （Darzalex，达雷木单抗）实际上可以消除骨髓中调节性T细胞、B细胞等的免疫抑制作用。CD38抗体与双特异性抗体联合使用可能是一个非常有效的策略，尤其是在复发或难治的患者中。

如果患者在接受来那度胺维持治疗后复发， Isa-Kd 组合方案将会是一个很好的首选方案。如果患者对 IMiD（免疫调节药物）产生了耐药性，改用 CD38抗体加蛋白酶体抑制剂是很有意义的。

参考资料：

Sarclisa. Prescribing information. Sanofi; 2021. Accessed June 8, 2021. bit.ly/3xaBuQL