新生代抗癌药物双子星—免疫药物与靶向药物究竟谁主沉浮?

免疫药物和靶向药物是两种新兴的抗癌药物。目前市场上有数十种靶向药物和数种免疫药物，已经成为诸多癌症类型的主流治疗方案。更多的新药正在进行临床试验，并将于近期上市。很多患者问:“靶向药和免疫药哪个更适合我?”这个问题无法回答。因为它们不是同一种药物，没有可比性，也无法进行简单替换。就像细菌性感冒的治疗药物，病毒性感冒患者就不适用。因此，有的人适合靶向药物，有的人适合免疫药物，有的人两者都适合。既然二者无法相互替代，那靶向药物与免疫药物有什么区别呢?免疫药物和靶向药物在临床的应用中是怎样的状况？在进行免疫治疗和靶向治疗前应该做哪些特殊检查或者检测呢？下面就这一系列的问题进行详细阐述。

一、免疫药物与靶向药物究竟有何不同？

作用的靶细胞不同

靶向药物针对癌细胞的特定靶点，一般为特定的基因突变。靶向药物和化疗都旨在直接杀死尽可能多的癌细胞。但是相比化疗，靶向药物不会对正常细胞造成重大伤害，因此它的副作用较少。例如，针对白血病的靶向药物和免疫抑制剂是两类新的抗癌药物，靶向药物和化疗都旨在直接杀死尽可能多的癌细胞。理论上，靶向药物可以代替化疗，抑制癌细胞，而不会对正常细胞造成重大伤害。典型的例子是格列卫治疗白血病(Bcr-Abl 突变)和易瑞沙治疗肺癌(EGFR突变)。免疫药物的逻辑与传统药物不同。它对癌细胞不起作用，而是对免疫细胞起作用。这些药物不是杀死癌细胞本身，而是激活针对癌细胞的免疫系统，然后将大量活跃的免疫细胞转化为真正的抗癌武器来完成这项工作。

副作用不同

任何一个药物都会有副作用。由于免疫药物与靶向药物的作用机制不同，因此二者的副作用大不相同。靶向药物往往针对对肿瘤组织生长环境具有重要作用的蛋白质，通常是癌细胞生长的重要食物。靶向药物通过有效抑这些蛋白质的活性来“饿死”癌细胞。与此同时，靶向药物也会“饿死”一些正常细胞，从而引起副作用，类似于化疗。比如针对肺癌的EGFR靶向药易瑞沙，其对表皮细胞有副作用，因此患者使用存在出现皮疹的风险。免疫药物是通过激活免疫细胞来发挥抗癌作用。但它也有副作用，并非没有风险。被激活的免疫细胞不仅可以攻击癌细胞，还可以攻击自身的正常细胞，会导致暂时性的“自身免疫性疾病”。如果很严重，可能会致命。典型的副作用是由主动免疫系统引起的皮疹、肠炎、腹泻和肝损伤。它们的临床特点与化疗或靶向治疗有很大不同，控制这种副作用所需的药物也有所不同。

起效速度不同

靶向药物往往更快，因为它们直接杀死癌细胞。如果有效，通常在几周内，甚至几天内可以看到肿瘤体积缩小，或者肿瘤标记物减少。例如，易瑞沙的平均起效时间为6周，病人通常在第一次复查时，便能知道它是否有效。相较而言，免疫药物的起效时间要慢得多也更复杂。免疫药物通过激活免疫系统而间接杀死癌细胞，存在很多不可控因素。很多病人即便已经服用免疫药物数个月，也不能完全确定它是否有效。

长期和短期效果不同

如果靶向药物在合适的患者身上应用，则有效率高，见效快，在一定时间内可以显著提高患者生活质量和生存率。但由于肿瘤的异质性和进化性，一段时间后几乎无一例外会出现耐药性，需要换药，患者很少长期存活或治愈。目前免疫治疗最大的问题是有效率不高，只有10%-20%(部分肿瘤类型除外)，但免疫治疗的优势在于如果患者有反应可能长期受益:少数患者长期存活甚至治愈。

准确性不同

经过多年的研究，靶向药物的使用原理越来越清晰，通常是携带特定基因突变的肿瘤。许多靶向药物的使用被认为是“精确的”。但对于免疫药物来说，预测疗效是困难的，对大量人群进行盲法试验，通常只有10% 的成功率。然而，预测免疫疗法的疗效可能是目前最热门的领域之一，一些突破已经取得，编者相信免疫疗法最终将进入“精准医学”类别。

总之，靶向药物和免疫药物存在很大区别，关键是认清每类药物的特点，根据自身的情况来选择合适的药物。

二、免疫药物的临床应用

从后线治疗到一线治疗, 从晚期肿瘤到早中期肿瘤, 免疫检查点抑制剂在多种实体瘤, 如非小细胞肺癌、胃癌、食管癌、头颈部鳞癌等瘤种中表现出了良好的抗肿瘤疗效, 为许多患者带来了生存的获益, 甚至是长期生存, 改写了多个肿瘤的治疗指南。

1.单药治疗

1.1晚期非小细胞肺癌

在晚期非小细胞肺癌中，PD-1抗体nivolumab最先获得成功。其Ⅰ期扩展研究CA209-003的非小细胞肺癌队列中, 使用免疫治疗的疗效优于历史化疗的总数据。此后，nivolumab的两项大型Ⅲ期临床试验研究表明, 使用nivolumab二线或三线治疗晚期肺鳞癌和非鳞癌患者, 对比多西他赛化疗组, 均获得了总生存期的延长。 这也使nivolumab获得了FDA治疗晚期非小细胞肺癌的适应症。 而在PD-1抗体pembrolizumab的Ⅰ期扩展试验KEYNOTE-001中, 非小细胞肺癌PD-L1高表达组在二线及以上治疗组的中位缓解时间超过12.5个月, 这一数据帮助pembrolizumab直接获得了FDA的批准。此后研究进一步探究了pembrolizumab在非小细胞肺癌二线及一线PD-L1高表达人群中的应用价值, 并均获得成功。 相比前免疫治疗时代5年生存率仅约5%,免疫治疗的使用, 将晚期非小细胞肺癌的5年生存率提高到23.2%, 即使是既往铂类治疗失败的患者, 5年生存率也达到了15.5%。而后有研究表明,在PD-L1高表达的亚组中, 单药使用PD-L1单抗atezolizumab组有统计学及临床上的获益, 因此, atezolizumab在2020年被FDA批准用于转移性非小细胞肺癌PD-L1高表达人群的一线单药治疗。在Ⅲ期不可切的非小细胞肺癌中, PACIFIC研究主要探究了免疫治疗在维持治疗中的地位。在同步放化疗后，接受PD-L1单抗durvalumab巩固治疗组的总生存期提高了18.4个月，目前durvalumab也已成为Ⅲ期不可切非小细胞肺癌同步放化疗后的标准治疗。

1.2晚期肠癌

既往晚期肠癌一线标准治疗为靶向联合化疗。而在MSI-H/dMMR的病人中，这一标准已经被改写。根据研究数据，与传统标准治疗相比，PD-1单抗pembrolizumab单药治疗此类病人，PFS从8.2个月提高到了16.5个月，有近1倍的延长。这一结果有着里程碑式的意义。由于MSI-H/dMMR这一分子特征对于抗PD-1治疗的显著获益，目前FDA已批准PD-1单抗pembrolizumab用于既往标准治疗后疾病进展、无满意替代治疗方案的MSI-H/dMMR晚期或转移性实体瘤患者的治疗。

1.3其他肿瘤

免疫治疗单药的探索早期多集中于二线或三线的治疗，PD-1单抗pembrolizumab的众多临床试验分别证实了其在二线或二线以上肝癌、尿路上皮癌、胃与胃食管连接部腺癌、食管鳞癌中的应用价值。随着目前免疫治疗在各实体瘤中的临床试验结果不断被公布，越来越多新的适应症逐渐获批，而且适应症逐渐从后线推到一线，并逐渐进入辅助治疗和新辅助治疗领域。例如，有研究证实了复发转移性头颈部鳞癌中PDL1阳性的人群可以从pembrolizumab单药治疗中获益，且食管癌术后辅助治疗使用nivolumab可比安慰剂降低31%的死亡风险。

2.代表性的免疫治疗药物

目前已上市的免疫检查点抑制剂及获批适应症详见表1。

三、靶向药物的临床应用

《自然》杂志在评述靶向治疗时说,“致癌基因的发现让我们能够研发出一种‘激光制导’的治疗方法——瞄准导致肿瘤细胞生长失控的基因靶点,集中火力进行致命打击。”因此，与传统化疗药物相比，分子靶向治疗具有高选择性和低毒性，可以长期用药，从而可以在延长患者生存时间的基础上同时改善生活质量。

1单药治疗

1.1胃肠间质瘤

靶向治疗在复发转移/不可切除、拟行术前治疗或需接受术后辅助治疗的胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumor, GIST)患者中均发挥重要作用。在行靶向治疗前，GIST患者均应行基因检测指导治疗。对于复发转移/不可切除的GIST患者，一线治疗一般推荐伊马替尼400 mg·d-1;但对于 KIT 基因第9号外显子突变的晚期 GIST患者推荐伊马替尼高剂量(600~800 mg·d-1)治疗;复发转移/不可切除GIST患者可选择阿伐替尼。伊马替尼治疗失败的晚期GIST患者建议换用舒尼替尼或伊马替尼加量。瑞戈非尼可用于伊马替尼和舒尼替尼治疗失败后的三线治疗;瑞派替尼可用于晚期GIST的四线及以上治疗。对于拟行术前治疗的GIST患者，可根据基因检测结果选择伊马替尼或阿伐替尼。完整切除术后 PDGFRA基因外显子18 D842V突变的GIST患者对伊马替尼原发耐药，其他突变类型患者行伊马替尼400 mg·d-1治疗。

1.2肝细胞癌

索拉非尼是自2007年美国FDA批准后近10年间唯一被证实可延长肝细胞癌(HCC)患者总生存时间的靶向药物，其靶向治疗HCC分子机制主要体现在：抑制肿瘤细胞的增殖，作为酪氨酸激酶抑制剂下调Raf/MEK/ERK通路，从而抑制肿瘤的增殖;抑制血管生成：通过抑制VEGF受体(VEGF)1~3及血小板衍生生长因子受体(platelet-derived growth factor receptor, PDGFR)β抑制血管生成。在一项多中心、Ⅲ期、双盲研究中，对602例未接受过系统性治疗的HCC患者分别予以索拉非尼和安慰剂治疗，发现索拉非尼组的中位生存期(median overall survival，mOS)和中位疾病进展时间(median time to progression，mTTP)比安慰剂组延长了近3个月。而另一项大型国际随机对照临床试验对226例既往未接受过系统治疗且肝功能Child-Puagh A级的HCC患者分别予以索拉非尼和安慰剂治疗，发现索拉非尼组mOS为6.5个月，较安慰剂组延长了2.3个月;索拉非尼组mTTP为2.8个月，较安慰剂组延长了1倍。索拉非尼是国内外公认的HCC一线治疗药物，但由于其严重不良反应而影响临床疗效和应用。索拉非尼拉开了HCC分子靶向治疗的序幕，在HCC分子靶向治疗领域具有“里程碑”意义。

2.代表性的靶向治疗药物

四、免疫治疗与靶向治疗前的特殊检查

肿瘤PD-L1通路是常用的标志物之一。PD-L1染色是指利用特异性抗体检测肿瘤组织PD-L1蛋白的表达。目前主流的理论认为，部分肿瘤细胞通过表达PD-L1蛋白，与免疫细胞上的PD-1蛋白受体结合，从而抑制免疫细胞的攻击。PD-1抑制剂的作用，是阻断PD-L1和PD-1的结合，从而激活免疫细胞，特别是T淋巴细胞，以发动对肿瘤细胞的攻击。那么在使用免疫治疗药物之前，是否需要进行基因检测?

首先，这取决于肿瘤类型。有些肿瘤患者的预后与PD-L1水平有关，比如黑色素瘤，它与紫外线损伤有关。但其他的则相关性相对较低，比如典型霍奇金淋巴瘤，由于它的总体表现比较高，故无需行基因检测。

其次，这取决于一线治疗还是二线治疗。对于肺癌，可以考虑单独使用一线免疫疗法，因为研究发现PD-L1强阳性(> 50%)的患者获益最大。但目前不推荐二线治疗。一方面，有研究表明PD-L1阴性的病人也可提高生存期。另一方面，由于有效的二线治疗方案选择性低，且化疗的疗效也不佳，因此用PD-L1进行选择的价值有限。

第三，要看是单独使用免疫药物还是联合使用。在肺癌一线临床试验中，如果在一线单独使用PD-1抑制剂类药物，PD-L1阴性患者很难获益，因此做检测很有价值。但是，当免疫药物联合化疗在一线使用时，即使是阴性患者也能获益，因此无需检测。

第四，取决于医院。虽然PD-L1的检测相对较快，但通常需要20多个步骤的人工操作。目前，我国大多数医院的病理科尚未建立稳定的PD-L1染色质质量控制体系，因此PD-L1的检测意义因医院而异。

第五，要看患者的经济情况。任何检测，无论是PD-L1、肿瘤突变负荷还是免疫指标，都需要较大开销。在中国，O药和K药的定价都是全球最低的(每月2万左右)。在经济条件允许和其他选择不理想的情况下，对免疫斑点抑制剂药物进行一段时间的盲测是非常现实的选择。

五、总结与展望

近十年免疫药物与靶向药物在临床实践中的成功,改写了肿瘤治疗的模式，在肿瘤治疗中有划时代的意义。然而，目前在免疫治疗与靶向治疗的实践中，尚有许多未被解决的问题。寻找真正有价值的生物标志物对免疫治疗与靶向治疗筛选合适人群、实现个体化治疗具有重要意义。随着人们对肿瘤微环境研究地深入，相信会有更精准的生物标志物被应用于临床。

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