AMG510上市打破KRAS G12C突变型非小细胞肺癌无药可医的局面

根据美国医学协会杂志子刊《JAMA Oncology》发表的最新全球癌症风险负担调查，肺癌的死亡率在世界范围内首屈一指，同时，它也是中国发病率和死亡率最高的癌症。肺癌中的KRAS突变是最难治疗的，原因在于没有针对性的药物可用，且化疗效果不佳[1]。KRAS基因突变的肺癌约占非小细胞肺癌（NSCLC）的25%。近年来，研究人员为攻克KRAS基因突变这一难题而不懈努力。最近，一种全新靶向药物的问世打破了无药可医的困局，并且疾病控制率高达90%！它就是Lumakras，通用名：sotorasib，中文名：索托拉西布，代号：AMG510。

AMG510极小样本的有利数据，为何会引起如此轰动？

在2019年的美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上，第一个针对KRAS G12C突变的AMG 510毫无意外地成为了万众瞩目的明星药物。当KRAS作为原癌基因被发现时，它一直被认为是无法作为治疗靶点的，因为其缺乏适合传统小分子结合的口袋状蛋白质结构。但经过大量探索和筛选，研究人员终于在蛋白质表面发现了一个长期隐藏的凹槽。凹槽的发现就像是灯塔的一束光，照亮了AMG 510治疗KRAS基因突变型NSCLC的路。AMG510将KRAS锁定在非活跃的GDP状态，在这种状态下KRAS活性显著下调，从而导致其无法结合到顺式作用元件GTP上，以实现对KRAS突变有效且不可逆的抑制[2]。10名携带KRAS突变的NSCLC患者接受了Amgen公司AMG 510药物治疗，结果表明疾病控制率为90%，有效率为50%。数据的公布在全世界引起了轰动。

或许有人会提出异议，只是极小样本的有利数据，为何会引起如此轰动？这要从非小细胞肺癌和KRAS基因谈起。在所有的肺癌患者中，高达85%的NSCLC患者，而50%的NSCLC是由于基因突变所致，其中最常见的是EGFR和KRAS基因突变。吉非替尼是用来治疗EGFR基因突变的，但是KRAS没有有效药物。每个基因突变都会影响许多疾病，KRAS也不例外。针对KRAS基因突变的药物发展让众多科学家感到沮丧，有些人甚至认为KRAS根本不是药物靶标，KRAS基因突变的病人无法治疗！

然而，ASCO发布的数据，使得笼罩在KRAS基因突变夜幕下的患者终于迎来了一线曙光。2021年5月28日，美国食品和药品管理局（FDA）批准了首个针对KRAS基因突变的靶向药物Lumakras（Sotorasib）上市，其代号为AMG510，中文名为索托拉西布。目前AMG510批准的唯一适应症是KRAS基因G12C位点阳性的NSCLC，且经历过至少一种系统治疗。

CodeBreak100临床研究试验，证实了AMG510的疗效

 在CodeBreak 100的一项II期临床研究试验中[3]，纳入了124名KRAS基因G12C位点突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。纳入研究的患者至少经历过一次全身系统性治疗后病情进展，入组后给予AMG510 960mg，36%的患者肿瘤明显缩小并达到临床部分缓解；58％ 的患者治疗有效应答已经超过6个月；临床部分缓解患者的中位无进展生存期（PFS）为10.9个月，稳定期患者的PFS也达到了4个月。

 基于上述有前景的临床数据，AMG510的审批得到了FDA的支持并加快进行。同时，FDA也批准了KRAS基因G12C位点试剂盒，该试剂盒通过检验患者血液样本以检测是否存在KRAS突变。

亚组分析表明所有患者群体均可从中获益

 在2021年的ASCO会议上，宣布发表了关于AMG510的研究结果[4]。研究对该药的疗效以及患者基因突变情况进行了比较分析，以此判断基因表达突变出现频率是否影响AMG150的疗效。患者使用AMG510进行有效治疗期间，通过第二代基因测序技术对KRAS基因G12C位点的突变信息进行分析处理，包含基因突变频率（MAF）、肿瘤组织突变负荷（TMB）等。结果表明，在AMG510治疗期间，任何亚组均可获得理想的有效缓解率。TP53基因和STK11基因的共突变不影响患者从AMG510的治疗中获益。TMB与治疗应答率无关，KRAS基因G12C位点的MAF也与治疗应答率无关。

AMG510的安全性及用药注意事项

Amg510具有较高的安全性。NSCLC患者治疗相关不良事件发生率为35.3％ 。在推荐剂量范围内副作用低，无严重和致命的治疗相关不良事件，无患者因不良事件而停止治疗。AMG510的主要副作用为腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、疲劳、肝脏损伤和咳嗽。

FDA也给出了用药指导建议:

1. 如果患者出现间质性肺炎症状需要立即停药，如果患者确诊为间质性肺炎则需要永久停药。

2. 使用前应进行肝功能检查，如发生肝损伤应停用。

3.在使用该药期间，不宜使用抗酸剂及影响肝脏药物代谢的相关药物，即尽量不服用中药。

AMG上市情况及价格

2021年5月28日，美国食品和药物管理局已加快AMG510审批，用于治疗患有基于G12C位点的KRAS基因突变的局部晚期或转移性NSCLC成年患者，这些患者以前至少接受过一次系统性治疗。这是世界上第一个被批准的针对KRAS突变的药物。遗憾的是，该药至今尚未在中国大陆及港澳台地区获批，国内KRAS突变患者获取该药受限，实属惋惜。“山重水复疑无路，柳暗花明又一村”，值得庆幸的是，国内患者可以通过特定渠道如（医伴旅）申请AMG510（索托拉西布）。

AMG510的参考价格为每盒8700美元，每盒总共240片，每天服用8片，可持续服用一个月。

期待AMG510与多种药物的强强联合

 多种肿瘤均可发生KRAS基因突变，而且突变率较高。AMG510药物已经获得批准在美国上市，打破了多年来KRAS基因突变型NSCLC患者无药可医的局面，为抗击癌症开辟了更多的可能性。相信在不久的将来，AMG510将在更多的国家与地区上市，且可能与多种药物联合进行治疗。例如，与化疗或免疫治疗的间质疗法，或肺癌的辅助或新辅助治疗。NSCLC患者的存活率将会大大提高。从无到有是最难得的，但笔者相信未来将会有更多优秀药物问世。

参考文献： [1] Aine, M., Eriksson, P., Liedberg, F., Sjo¨ dahl, G., and Ho¨ glund, M. (2015). Biological determinants of bladder cancer gene expression subtypes. Sci. Rep.5, 10957. [2] Akbani, R., Ng, P.K., Werner, H.M., Shahmoradgoli, M., Zhang, F., Ju, Z., Liu,W., Yang, J.Y., Yoshihara, K., Li, J., et al. (2014). A pan-cancer proteomicperspective on The Cancer Genome Atlas. Nat. Commun. 5, 3887. [3] Al-Ahmadie, H.A., Iyer, G., Lee, B.H., Scott, S.N., Mehra, R., Bagrodia, A., Jordan, E.J., Gao, S.P., Ramirez, R., Cha, E.K., et al. (2016). Frequent somaticCDH1 loss-of-function mutations in plasmacytoid variant bladder cancer.Nat. Genet. 48, 356–358. [4] Alexandrov, L.B., Nik-Zainal, S., Wedge, D.C., Aparicio, S.A., Behjati, S., Biankin, A.V., Bignell, G.R., Bolli, N., Borg, A., Børresen-Dale, A.L., et al.; AustralianPancreatic Cancer Genome Initiative; ICGC Breast Cancer Consortium; ICGCMMML-Seq Consortium; ICGC PedBrain (2013). Signatures of mutational processes in human cancer. Nature 500, 415–421.

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