可预见的临床治愈——阿基仑赛5年长期随访数据解读

Axi-cel（阿基仑赛）是一种自抗体CD19嵌合抗原受体CAR-T细胞疗法，被批准用于治疗≥2线治疗后的复发/难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者。

2021年ASH：ZUMA-1研究5年随访数据—Axi-cel（阿基仑赛）治疗难治性大B细胞淋巴瘤患者的关键性研究

ZUMA-1研究是阿基仑赛用于治疗难治性LBCL患者的多中心、单臂、登记性1/2期研究。在ZUMA-1的2年分析中（n=101,自阿基仑赛给药至数据截止中位随访27.1个月），关键性队列1和2的客观缓解率（ORR）为83%（其中58%为完全缓解[CR]），2年总生存率（OS）为50.5%。≥4年随访后（中位随访51.1个月），中位OS为25.5个月，4年OS率为44%。在此，研究人员报告5年随访后ZUMA-1研究2期的最新生存结果，并对12个月和24个月无事件生存（EFS）状态与OS的相关性进行探索性分析。

该研究的主要入选标准：难治性LBCL（DLBCL、PMBCL、tFL）；末次化疗无缓解，或ASCT后≤12个月复发；既往应用抗CD20单克隆抗体和蒽环类药物。该研究的主要终点为ORR、输注后第4周进行首次疗效评估。关键次要终点为OS、安全性和转化评估。

研究方法：使用Kaplan-Meier方法评估中位OS、5年生存率和至下次治疗时间。至下次治疗时间定义为，自阿基仑赛输注，至开始新的抗肿瘤治疗的时间，包括CAR-T细胞再次输注，但不包括干细胞移植（SCT），或任何原因导致的死亡。使用经过验证的聚合酶链反应方法（PCR）来检测血液中的CAR-T细胞水平。12个月和24个月EFS和OS相关性的探索性分析。EFS定义为，自阿基仑赛输注至疾病进展、开始新的抗肿瘤治疗（不包括SCT）或任何原因导致的死亡。Kaplan-Meier方法用于评估中位OS、5年OS率、中位EFS、EFS率，以及不同EFS结果与患者的OS比较。

随访5年总生存数据：随访≥5年，阿基仑赛治疗患者的5年OS率为42.6%。完全缓解（CR）患者的5年OS率为64.4%，中位OS未达到；37/59例CR患者在随访5年数据截止时仍生存。自4年数据截止以来，在第63个月观察到1例CR患者死亡，在第54个月观察到1例部分缓解（PR）患者疾病进展。

5年随访中，至下次治疗时间的探索性分析：注射阿基仑赛后，中位至下次抗肿瘤治疗时间为8.7个月，与之前报告相同。5年数据截止时，34例患者仍然生存，且未接受后续治疗（不包括SCT）或阿基仑赛再治疗。与4年数据相比，2例患者因疾病进展接受了新的抗肿瘤治疗。

无事件生存EFS的探索性分析：在所有接受治疗的患者中，12个月EFS率为42.8%，24个月EFS率为37.7%。

12个月和24个月EFS分别与OS的相关性分析：在第12个月有EFS（n=57）和无EFS（n=44）事件的患者中，5年OS率分别为5.3%和90.9%。在第24个月有EFS（n=62）和无EFS（n=39）事件的患者中，5年OS率分别为11.3%和92.3%。

研究发现，早期CAR-T细胞扩增峰值与第60个月时的持续缓解有关。第60个月时持续缓解患者的中位CAR-T细胞峰值水平在数值上更高，而在复发和未缓解的患者中则要低很多。根据第0天到第28天曲线下面积评估的CAR-T细胞扩增中也观察到了类似的趋势。

死亡数据分析显示，至数据截止日期，在接受治疗的患者中，58%的患者死亡。在4年数据截止日期之后，1例患者死于继发性恶性肿瘤（LBCL患者CR期间，与既往治疗和/或预处理化疗相关的MDS)。所有患者均未接受免疫球蛋白的静脉输注。5年数据截止时，未报告新的安全性事件，包括无与阿基仑赛相关的严重不良事件，以及无与阿基仑赛相关的继发性恶性肿瘤。

在这项对ZUMA-1研究2期关键性队列的5年更新数据分析中，阿基仑赛使难治性LBCL患者获得长期总生存，且未发现新的安全性事件。在接受治疗的患者中，5年OS率为42.6%;在4年和5年分析之间，至下次治疗时间的曲线保持稳定，92%的患者无需后续治疗仍可生存，提示这些患者可能已被治愈；安全性结果与之前报告中的结果相似，没有观察到新的安全性事件。

持久缓解与CAR-T扩增峰值强烈相关。探索性分析显示，难治性LBCL患者的EFS状态与长期OS呈高度相关性。

这些发现可能支持使用复发难治性LBCL患者1年和2年EFS作为长期OS的替代终点评估。

2021年ASH：ZUMA-1队列6的1年数据—预防性皮质类固醇联合阿基仑赛，用于治疗复发/难治性（R/R）LBCL

ZUMA-1是一项阿基仑赛用于治疗复发/难治性LBCL的登记性1/2期研究。在ZUMA-1关键性队列1+2中，ORR为83%，CR率为58%；中位随访63.1个月，中位OS为25.8个月，5年OS率为43%；≥3级CRS（细胞因子释放综合征）发生率为13%，≥3级NE（甲肾上腺素）发生率为28%。

研究者在持续性地评估CRS和NE的管理，以优化安全性结局。在队列4的安全性管理中，早期应用皮质类固醇和/或托珠单抗似乎可降低≥3级CRS和NE的发生率，且不影响CAR-T细胞的扩增或持续缓解率。队列6评估了在队列4毒性管理方案中加入皮质类固醇的预防性应用，旨在进一步降低CRS和NE的发生率和严重程度。

队列6（n=40）中位随访8.9个月，未观察到≥3级CRS，≥3级NE的发生率较低（13%），缓解率较高（ORR为95%，CR率为80%）。

该研究的主要入选标准：队列1+2，末次化疗无缓解或ASCT后≤12个月复发；队列6，≥2线治疗后的R/R LBCL。

队列6的1年数据分析：截止至2020年12月16日，40例复发/难治性LBCL患者接受阿基仑赛治疗，所有40例患者均可进行有效性和安全性的分析。患者中位年龄为64.5岁，55%的患者ECOG体力状态评分为1，65%患者的疾病分期为III期或IV期，38%的患者已接受≥3次既往治疗。主要终点：CRS和神经系统事件的发生率和严重程度。队列6中无≥3级CRS发生；15%的患者报告≥3级神经系统事件。

先前队列6分析后的安全性数据更新：无新发的CRS病例；2例患者新发4次与阿基仑赛相关神经系统事件：（1）患者1，2级意识状态改变和痫样发作，均发生于第441天（持续时间分别为2天和1天）；（2）患者2，1级痴呆（发生于第93天但延迟报道，持续时间277天），5级中毒性脑病发生于第369天（由发生于第351天的4级事件引起）。研究者认为在研究开始之前即存在1例轻度痴呆的病例；5级AE患者因家人拒绝诊断检测和尸检而限制检查，然而磁共振显示脑白质病变，尚未经腰椎穿刺确认。研究者怀疑此结果饿原因为长期免疫抑制导致的机会性感染。2例新发感染，分别发生于第474天的2级肺炎（缓解于第479天，与阿基仑赛无关），和发生于第459天的1级支气管炎（缓解于第459天，与阿基仑赛相关）；1例患者因疾病进展死亡。

CAR-T细胞和细胞因子水平的倾向评分比较：在倾向评分匹配前后，2个队列的CAR-T细胞峰值水平相似，队列6中炎症生物标志物峰值（与CAR-T细胞治疗相关的AE有关，包括IFN-y，IL-2，GM-CSF和铁蛋白）均低于队列1+2，支持了临床结果。

研究结果的倾向评分比较：疗效相似。在倾向评分匹配前后，队列6和队列1+2中患者临床疗效保持相似。在安全性方面，在倾向评分匹配前后，与队列1+2相比，队列6中≥3级CRS的发生率较低；在倾向评分匹配前后，与队列1+2相比（中位时间为2天），队列6中至任何级别CRS发作的中位时间有所延迟（中位时间为5天）；在倾向评分匹配前后，与队列1+2相比，队列6中至≥3级NE发作饿中位时间似乎延迟（中位时间分别为12天 vs 7天）。

研究结果的倾向评分比较：皮质类固醇和托珠单抗的使用。匹配后，队列1+2的中位皮质类固醇累积剂量是队列6的≈6倍（分别为7418mg和1252mg）；尽管匹配后与队列1+2相比，队列6中更多患者需要托珠单抗，但中位托珠单抗累积剂量峰值较低（分别为1000mg和1339mg）。

研究结论：

总体而言，这些发现表明队列6毒性管理策略可以提高阿基仑赛治疗复发/难治性LBCL患者的长期安全性，且不会影响其疗效特征，包括缓解的持久性。

2021年ASH：CIBMTR真实世界研究数据更新—阿基仑赛治疗R/R LBCL：年龄和特定器官功能不全的影响

阿基仑赛是一种自体抗CD19 CAR-T 细胞疗法，美国和欧洲已批准其用于治疗既往≥2线系统性治疗后复发/难治性大B细胞淋巴瘤成人患者。

ZUMA-1研究的5年随访分析（中位随访63.1个月）表明，中位OS为25.8个月，KM估计的5年OS率为43%。

因合并症不符合ZUMA-1入组条件的部分患者可在真实世界中接受阿基仑赛治疗，阿基仑赛真身世界的安全性和有效性结果与ZUMA-1研究基本相似，但符合ZUMA-1入组条件患者的完全缓解率和缓解持续时间更具优势。

研究人员分析了阿基仑赛获批后的安全性研究数据，旨在评估真实世界中年龄和合并症对疗效和安全性的影响。

截至2021年6月22日，共计入组1500例患者，其中1343例患者纳入此项分析。在基线时，682例患者ECOG≥2，和/或伴合并症、和/或伴CNS淋巴瘤/CNS转移，不符合ZUMA-1研究的入组条件。

结果显示，阿基仑赛患者的ORR（客观缓解率）和DOR（缓解持续时间）疗效数据良好。中位DOR尚未达到，预估的1年和2年DOR率分别为64%和57%。中位随访13个月，中位PFS（无进展生存期）为8.8个月，中位OS为22.4个月。

关键因素与疗效结局之间的相关性：

更低的ECOG评分与所有4项疗效指标更好相关；年龄与更差的临床结局无关，高龄患者的ORR疗效反而更好。预先选择的器官功能不全与较差的反应率无相关性；肝脏疾病与更差的DOR、PFS和OS相关，心/脑血管/心瓣膜和肾脏疾病与更差的OS相关。

阿基仑赛的CRS（细胞因子释放综合征）和ICANS发生率与既往报告一致。83%的患者报告CRS，其中≥3级CRS发生率为8%；55%的患者报告ICANS，其中≥3级ICANS发生率为25%。

关键因素与CRS和ICANS之间的相关性：

年龄≥65岁与CRS和ICANS的高风险相关；ECOG评分较高与ICANS的高风险相关；肝脏疾病与≥3级CRS高风险相关。

研究结论：

伴器官功能不全的患者，接受阿基仑赛治疗后一般预后较好，尽管中重度肝脏、肾脏和心脏疾病与更低的总生存期相关。

阿基仑赛可有效治疗复发/难治性大B细胞淋巴瘤，为这类患者带来了新的治疗希望。目前，阿基仑赛在中国的价格已经远低于美国价格，但是我们相信通过与更多的商业保险合作，在联合医保支付方一同探索新的支付模式，将为更多的患者提供阿基仑赛。