AL淀粉样变性治疗出现了前所未有的进展

轻链淀粉样变性是一种罕见的浆细胞疾病，涉及到由浆细胞克隆产生的折叠错误的淀粉样轻链，沉积在各种器官中导致器官衰竭。传统治疗中，通常在符合条件的患者中通过自体造血细胞移植（AHCT），或在不符合AHCT条件的患者中使用以硼替佐米（bortezomib，V，Velcade）为基础的治疗（通常与环磷酰胺和地塞米松[VCd]联合）消除罪魁祸首的浆细胞克隆。AL淀粉样变性患者的治疗目标是实现迅速和深入的血液学缓解，这与生存和器官功能改善有关。

治疗的重点是实施能够产生最深层次血液学缓解的新策略，以及通过抗淀粉样蛋白单克隆抗体将淀粉样蛋白纤维靶向免疫破坏，扭转器官功能障碍。

达雷妥尤单抗（Daratumumab，Dara，Darzalex）是一种人IgG1k抗CD38单克隆抗体，获批用于治疗新诊断的和复发的多发性骨髓瘤。CD38在AL淀粉样变性患者的浆细胞上大量表达，这使得达雷妥尤单抗成为一种有吸引力的治疗手段。达雷妥尤单抗在复发的AL淀粉样变性的小型病例系列中显示出显著的疗效，缓解率为70%至80%。

关键的3期ANDROMEDA研究（NCT03201965）评估了在新诊断的AL淀粉样变性患者中，将达雷妥尤单抗加入标准护理VCd的效果。

患者随机分组，接受6个周期的VCd治疗，伴或不伴达雷妥尤单抗和透明质酸酶-fihj（Darzalex Faspro），然后在Dara组中维持2年。主要终点是总体完全血液学缓解（CR）率。主要器官恶化无进展生存期（MOD-PFS）是次要终点，这是一个综合终点，包括终末期肾脏或心脏衰竭、血液学进展和死亡。

该研究招募了338名患者，其中大多数有心脏受累（71%），超过三分之一有晚期心脏疾病（IIIA期，36%）。经过11.4个月的中位随访，超过一半接受Dara-VCd治疗的患者（n = 195）实现了血液学上的CR（53%；95% CI，46.1%-60.0%），而单独接受VCd的患者为18%（n = 193；几率比[OR]，5.1；95% CI，3.2-8.2；P < .001）。

此外，深度缓解发生得很快，中位CR时间分别为60天和85天。这些结果在2021年美国临床肿瘤学会年会上的更新报告中得到证实。四联疗法的6个月器官缓解翻了一番（心脏，42% vs 22%；肾脏，53% vs 24%）。MOD-PFS综合终点在四联方案中明显更好（HR，0.58），下一次治疗的中位时间未达到，而VCd方案为10.4月。

本研究中出现的所有不良事件（AEs）都与先前使用VCd和Dara的经验一致。严重的不良事件在四联用药组（43%）与VCd用药组（36%）中发生的频率更高，但中断治疗的情况很少发生（两组都是4%）。一旦患者改用维持性达雷妥尤单抗治疗，AE也趋于减少。只有7%的患者发生了与达雷妥尤单抗有关的不良反应，而且是低级别的。

基于ANDROMEDA的研究结果，2021年1月，FDA批准Dara-VCd的四联疗法用于治疗AL淀粉样变性治疗，这是FDA对该患者群体的首次批准。一项正在进行的2期研究（NCT04131309）正在研究达雷妥尤单抗单药治疗被ANDROMEDA排除在外的IIIB期AL淀粉样变患者的作用。

AL淀粉样变性的器官反应往往是缓慢的，中位缓解时间为10.4个月，许多患者尽管获得了深度血液学缓解，但仍会出现不可逆的器官损伤和生活质量下降。因此，针对淀粉样蛋白纤维的临床试验一直是重点，以恢复器官功能和改善预后。

Birtamimab（NEOD001）是同类产品中的第一个人源化IgG1，确保通过吞噬作用清除沉积的淀粉样纤维。它在最初的研究中显示出器官缓解改善，但在2018年，在2b期PRONTO研究（NCT02632786）没有达到其主要和次要终点后，进一步的开发被中断。后来，随机、双盲、安慰剂对照的3期VITAL研究（NCT02312206）的事后分析发现了接受该研究药物的晚期梅奥IV期AL淀粉样变患者的生存获益，导致birtamimab的回归。3期AFFIRM-AL（NCT04973137）研究目前正在招募梅奥IV期AL淀粉样变性患者。

CAEL-101（11-1F4）是一种淀粉样纤维反应性IgG1单克隆抗体，在最初的1期研究中被认为是有效的，没有明显的毒性。2期剂量选择研究证实了CAEL-101的安全性，并报告了所有可评估的肾性AL淀粉样变患者的器官缓解。在第63届美国血液学会年会和博览会上公布了18名患者的最新器官缓解，还包括接受Dara与VCd联合治疗的患者。两项正在进行的随机3期研究正在研究CAEL-101在晚期AL淀粉样变性（IIIA和IIIB期）中与浆细胞定向治疗相结合的情况（NCT04512235，NCT04504825）。

AL淀粉样变性的治疗取得了空前的进展。鉴于随着前线达雷妥尤单抗治疗的实施，血液学缓解明显改善，AHCT的作用（特别是其效用和时机）需要重新定义。抗淀粉样蛋白疗法正在成为逆转器官损伤、改善患者生存和生活质量的有希望的选择。随着临床数据的不断成熟，它们将有可能被纳入AL淀粉样变的治疗模式中。

参考资料：

https://www.onclive.com/view/unprecedented-advances-fuel-progress-in-the-treatment-of-al-amyloidosis