沃塞洛托能治疗镰状细胞疾病吗？

沃塞洛托能治疗镰状细胞疾病。2019年11 月25日,美国食品药品管理局( FDA)加速批准沃塞洛托(voxelotor)上市,用于治疗成人和12岁及以上儿童的镰状细胞疾病(SCD)。

关于镰状细胞疾病

镰状细胞疾病(SCD)是一种以血液流变学异常、溶血性贫血和血管阻塞为特征的遗传性疾病,可导致镰状血红蛋白(HbS)的产生, HbS经脱氧后聚合,使红细胞变形成镰刀状,并造成永久性细胞膜损伤。此前,羟基脲是 FDA 唯一批准用于治疗SCD的上市药物,可改善红细胞的镰状,用于治疗疼痛和减轻某些患者对输血的需要,但并非对所有患者都有效。临床迫切需要新的治疗方法和治疗药物。

关于沃塞洛托

沃塞洛托(Voxelotor)为HbS聚合抑制药,是一种新型的SCD 治疗药物,临床试验表明该药可迅速改善SCD患者症状,耐受性良好。Voxelotor在体内以1:1比例与HbS结合,并与红细胞优先结合,增加Hb对氧的亲和力,表现出对HbS聚合的剂量依赖性抑制。非临床研究表明, voxelotor可抑制红细胞镰状变形,改善红细胞变形能力,降低全血黏度。

沃塞洛托治疗镰状细胞疾病I/II期临床试验

l/Ⅱ期临床试验为同时进行的随机﹑双盲、安慰剂对照试验,随后是一项单臂﹑开放标签的扩展研究,旨在评价血红蛋白基因型SCD( HbSS)患者应用沃塞洛托( 500~1 000 mg·d-1)治疗效果。结果显示,SCD患者服用沃塞洛托 500~ 1 000 mg·d-1,血红蛋白与氧的亲和力呈剂量依赖性增加,溶血和外周血镰状红细胞呈现显著和持久降低,网织红细胞降低20% ,致密红细胞降低30% ,镰状红细胞降低70%。患者Hb水平从使用voxelotor治疗后的第4天开始迅速增加，并在90d治疗期间持续改善,几乎一半的患者Hb水平改善≥100 g·L-1。

沃塞洛托治疗镰状细胞疾病III期临床试验

Ⅲ期临床试验共纳入2017年1月~2018年5月的274例患者,其中90例患者进入1 500 mg 组，92例患者纳入900 mg 组,92例进入安慰剂组[1]。3组患者基线特征基本平衡,大多数患者有HbSS或HbS/β地中海贫血基因型( 90%) ,接受羟基脲治疗的患者占 65%。患者中位年龄为24 岁( 12~64岁)。平均基线血红蛋白值为85 g·L-1( 5.9 ~108 g·L-1)。在入组前12个月内,115例( 42%)发生1次痛性血管闭塞危象(VOC)事件,159例(58%)有2~10 次VOC事件。

截至2018年10月31日(主要终点分析的数据截止日期),1 500 mg 组的中位随访时间为42.3周(范围0.1~73.3周）,900 mg 组为38.1周(范围4.0~72.4周)，安慰剂组为37.2周。

疗效定义为Hb增加>100 g · L-1。结果治疗24周时,1 500 mg组有效率为51.1 %( 46/90) ,而安慰剂组为6.5% ( 6/92) ( P<0.001)。与安慰剂组相比,各剂量组患者急性贫血发作(定义为试验期间任何时候血红蛋白水平较基线水平下降>20 g ·L-1)的年化发病率,1 500 mg 组降低至安慰剂组的1/3(每人每年0.06次vs.0.18次), 900 mg组则降低至安慰剂组的2/9(每人每年0.04次vs.0.18次)。

总结

SCD是一种终生的遗传性血液疾病，目前治疗方法有限。沃塞洛托(voxelotor)是首个被批准直接抑制HbS聚合的治疗药物,是治疗SCD的新型药物,临床试验表明其安全性高,常见头痛、腰痛、四肢痛、腹泻、咳嗽﹑皮疹等不良反应,多可以耐受,临床效果显著，不但能改善SCD患者血红蛋白水平,减少患者贫血状况,而且能迅速改善患者的症状,提高患者的幸福感。

参考文献

[1]朱慧东,白秋江,李庚.治疗镰状红细胞病新药voxelotor[J].药物流行病学杂志,2020,29(08):576-579.DOI:10.19960/j.cnki.issn1005-0698.2020.08.013.

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