匹妥布替尼(吡托布鲁替尼)的适应症、用法用量

匹妥布替尼由美国礼来公司研发，是一种针对血液肿瘤治疗的药物。它适用于两类成年患者群体：一是既往接受过至少二线全身治疗（涵盖一种BTK抑制剂）后，仍出现复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）的患者；二是既往接受过共价BTK抑制剂治疗后，疾病复发或难治性的慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者，为这些难治性血液肿瘤患者提供了新的治疗选择。

匹妥布替尼适应症

1、套细胞淋巴瘤

匹妥布替尼适用于治疗既往接受过至少二线全身治疗（包括一种BTK抑制剂）后复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）的成年患者。

该适应症基于缓解率通过加速批准通道获批。该适应症的持续批准，可能取决于确证性试验中临床获益的验证与描述。

2、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤

匹妥布替尼适用于治疗既往接受过共价BTK抑制剂治疗后复发或难治性慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）的成年患者。

匹妥布替尼用法用量

1、推荐剂量

匹妥布替尼的推荐剂量为200mg，每日一次口服，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

指导患者注意以下事项：

片剂用水整片吞服，不得掰开、压碎或咀嚼。

每日固定时间服药，可与或不与食物同服。

若漏服超过12小时，无需补服，按计划服用下一次剂量。

2、重度肾功能损害患者的剂量调整

重度肾功能损害（eGFR15–29mL/min）患者：

若当前剂量为200mg每日一次，减至100mg每日一次；

其他情况剂量减半；

若当前剂量为50mg每日一次，停用匹妥布替尼。

轻至中度肾功能损害（eGFR30–89mL/min）患者不推荐调整剂量。

3、与强效CYP3A抑制剂合用时的剂量调整

避免与强效CYP3A抑制剂合用。若不可避免合用：

匹妥布替尼剂量减半；

若当前剂量为50mg每日一次，暂停匹妥布替尼直至停用强效CYP3A抑制剂；

停用强效CYP3A抑制剂5个半衰期后，恢复合用前的匹妥布替尼剂量。

4、与CYP3A诱导剂合用时的剂量调整

避免与强效或中效CYP3A诱导剂合用。若不可避免与中效CYP3A诱导剂合用：

当前剂量200mg每日一次→增至300mg每日一次；

当前剂量50mg或100mg每日一次→剂量增加50mg。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

匹妥布替尼不良反应

最常见的不良反应（≥30%，含实验室检查异常）为：疲劳、中性粒细胞计数降低、血小板计数降低、血红蛋白降低、白细胞计数降低、淋巴细胞计数降低、血钙降低。

匹妥布替尼禁忌症

尚不明确。

匹妥布替尼注意事项

1、感染

接受匹妥布替尼治疗的患者中曾发生致死性及严重感染（包括细菌、病毒、真菌感染）及机会性感染。

对于感染（含机会性感染）风险升高的患者，可考虑预防用药，包括疫苗接种与抗菌药物预防。监测患者感染的症状与体征，及时评估并给予恰当治疗。根据严重程度减量、暂停或永久停用匹妥布替尼。

2、出血

匹妥布替尼可导致致死性及严重出血。704例患者中2.6%发生大出血（定义为3级及以上出血或任何中枢神经系统出血），包括胃肠道出血；0.3%发生致死性出血。除外瘀斑与瘀点，任意级别出血发生率为16%。

未使用抗血栓药物的患者大出血发生率为0.6%，合用抗血栓药物者为2.0%。与匹妥布替尼合用时，需权衡抗血栓药物的风险与获益。监测患者出血征象，根据出血严重程度减量、暂停或永久停用匹妥布替尼。

根据手术类型与出血风险，术前与术后3～7天暂停匹妥布替尼，需评估获益风险。

3、血细胞减少

匹妥布替尼可引起血细胞减少，包括中性粒细胞减少、血小板减少、贫血。

治疗期间定期监测全血细胞计数。根据严重程度减量、暂停或永久停用匹妥布替尼。

4、心律失常

接受匹妥布替尼治疗的患者曾报告心律失常，包括心房颤动、心房扑动。监测心律失常症状（如心悸、头晕、晕厥、呼吸困难）并合理处理。根据严重程度减量、暂停或永久停用匹妥布替尼。

5、第二原发恶性肿瘤

在匹妥布替尼单药治疗的704例患者中，9%发生第二原发恶性肿瘤（包括非皮肤癌）。最常见为非黑色素瘤皮肤癌，发生率4.4%。其他第二原发恶性肿瘤包括实体瘤（泌尿生殖系统、乳腺癌）及黑色素瘤。建议患者防晒，并监测第二原发恶性肿瘤的发生。

6、肝毒性（包括药物性肝损伤）

接受包括匹妥布替尼在内的BTK抑制剂治疗的患者中，曾发生肝毒性，包括严重、危及生命、潜在致死性药物性肝损伤（DILI）。

基线及治疗期间监测胆红素与转氨酶。出现肝功能异常的患者应增加监测频率。疑似DILI时暂停匹妥布替尼；确诊DILI则永久停药。

7、胚胎‑胎儿毒性

动物研究显示，孕妇使用匹妥布替尼可造成胎儿伤害。妊娠大鼠器官形成期给予匹妥布替尼，母体暴露量（AUC）约为200mg每日一次推荐剂量的3倍时，出现胚胎‑胎儿毒性，包括胚胎‑胎儿死亡与畸形。

告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议育龄女性在治疗期间及末次给药后1周内使用有效避孕措施。

匹妥布替尼特殊人群用药

1、妊娠期

根据动物研究结果，孕妇服用匹妥布替尼可对胎儿造成伤害。目前尚无孕妇使用匹妥布替尼的相关数据以评估药物相关风险。应告知孕妇本品对胎儿的潜在风险。

2、哺乳期

目前尚无数据表明匹妥布替尼是否存在于人乳中，或对母乳喂养婴儿及乳汁分泌有何影响。由于存在对母乳喂养婴儿发生严重不良反应的潜在风险，建议哺乳期女性在匹妥布替尼治疗期间及末次给药后1周内不要母乳喂养。

3、育龄男女

根据动物研究结果，匹妥布替尼用于孕妇时可造成胎儿伤害。

妊娠检测开始匹妥布替尼治疗前，需确认育龄女性的妊娠状态。

避孕女性建议育龄女性在匹妥布替尼治疗期间及末次给药后1周内使用有效避孕措施。

4、儿童用药

匹妥布替尼在儿童患者中的安全性与有效性尚未确立。

5、老年用药

在BRUIN研究中接受200mg剂量匹妥布替尼的套细胞淋巴瘤（MCL）患者里：

93例（78%）≥65岁；

39例（33%）≥75岁。

临床研究未纳入足够数量的＜65岁MCL患者，无法判断老年患者与年轻患者疗效是否存在差异。

在BRUIN和BRUIN‑321研究中接受200mg每日一次的慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者里：

220例（65%）≥65岁；

78例（33%）≥75岁。

老年患者与年轻患者的总体疗效无差异。

在BRUIN和BRUINCLL‑321研究的血液系统恶性肿瘤汇总安全性人群中：

467例（66%）≥65岁；

181例（26%）≥75岁。

≥65岁患者的3级及以上不良反应和严重不良反应发生率高于＜65岁患者。

6、肾功能损害

重度肾功能损害（eGFR15–29mL/min）会升高匹妥布替尼暴露量。重度肾功能损害患者需降低匹妥布替尼剂量。轻度（60–89mL/min）或中度（30–59mL/min）肾功能损害患者不建议调整剂量。

7、肝功能损害

轻度、中度、重度肝功能损害患者均不建议调整匹妥布替尼剂量。

轻度：总胆红素≤正常值上限（ULN）且AST＞ULN，或总胆红素1～1.5×ULN；

中度：总胆红素1.5～3×ULN；

重度：总胆红素＞3×ULN。

匹妥布替尼药物相互作用

1、其他药物对匹妥布替尼的影响

强效CYP3A抑制剂

匹妥布替尼是CYP3A底物。匹妥布替尼与强效CYP3A抑制剂合用会增加匹妥布替尼全身暴露量，可能升高不良反应风险。应避免合用；如无法避免，需降低匹妥布替尼剂量。

强效或中效CYP3A诱导剂

匹妥布替尼与强效或中效CYP3A诱导剂合用会降低匹妥布替尼全身暴露量，可能降低疗效。应避免合用；如无法避免合用中效CYP3A诱导剂，需增加匹妥布替尼剂量。

2、匹妥布替尼对其他药物的影响

敏感型CYP2C8、CYP2C19、CYP3A、P-gp或BCRP底物。

匹妥布替尼是：

P-gp抑制剂；

中度CYP2C8、BCRP抑制剂；

弱效CYP2C19、CYP3A抑制剂。

合用会升高上述底物的血药浓度，可能增加其不良反应风险。应遵循对应药物说明书中的合用建议。

匹妥布替尼药物过量

尚不明确。

匹妥布替尼药代动力学

匹妥布替尼的药代动力学已在健康受试者和肿瘤患者中进行了评估。

单次口服300–800mg、每日一次25–300mg剂量范围内，暴露量（AUC）和Cmax随剂量成比例增加。

每日一次给药，5天内达到稳态；200mg剂量下平均蓄积比为1.63（CV%26.7%）。

推荐剂量下稳态几何平均值（CV%）：

AUC：92705h·ng/mL（39%）；

Cmax：6503ng/mL（25%）。

吸收

200mg单次口服绝对生物利用度：85.5%；

达峰时间中位值：约2小时。

食物影响

高脂高热量餐对匹妥布替尼AUC无临床显著影响；仅使Cmax下降23%，tmax延迟1小时。可与或不与食物同服。

分布

平均表观中心分布容积：34.2L；

人体蛋白结合率：96%；

平均血/血浆浓度比：0.79。

消除

有效半衰期：约20小时；

平均表观清除率：2.05L/h（CV%35.7%）。

代谢

匹妥布替尼主要经CYP3A4代谢，以及UGT1A8、UGT1A9直接葡萄糖醛酸化。

排泄

单次口服放射性标记200mg剂量后：

粪便回收：37%（原形18%）；

尿液回收：57%（原形10%）。