美国FDA批准索格列净(Inpefa)用于治疗心力衰竭

2023年5月26日，LexiconPharmaceuticals,Inc.今日宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准索格列净(Inpefa)作为一种每日一次的口服片剂，用于降低成年患者的心血管死亡、因心力衰竭住院以及因心力衰竭急需就医的风险。适用人群包括：

心力衰竭患者。

患有2型糖尿病、慢性肾病并伴有其他心血管危险因素的患者。

该广泛的适应症涵盖了全范围左心室射血分数（LVEF）的心力衰竭患者，包括射血分数保留的心力衰竭和射血分数降低的心力衰竭，并且同时适用于伴或不伴糖尿病的患者。

Lexicon首席执行官LonnelCoats表示：“索格列净(Inpefa)的获批及其广泛的适应症，是Lexicon履行其开创改变患者生活的药物这一使命的重要里程碑。我们预计这一重要创新将于2023年6月底在美国市场上市。”

该批准基于两项针对心力衰竭或有心力衰竭风险患者的索格列净(Inpefa)的随机、双盲、安慰剂对照3期心血管结局研究。SOLOIST-WHF（worseningheartfailure，心力衰竭恶化）和SCORED两项研究共纳入了近12,000名患者。SOLOIST-WHF的研究结果显示，与安慰剂相比，在近期因心力衰竭恶化而住院的患者中，索格列净(Inpefa)可将心力衰竭住院、因心力衰竭紧急就医和心血管死亡的复合终点风险显著降低33%。

索格列净(Inpefa)是2型钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLT2）和1型钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLT1）的双重抑制剂。美国心脏协会（AHA）、美国心脏病学会（ACC）和美国心力衰竭学会（HFSA）在其联合发布的《2022AHA/ACC/HFSA心力衰竭管理指南》中，将SGLT抑制剂类药物推荐为心力衰竭的一线治疗。2023年4月的一份ACC专家共识声明强调了SGLT抑制剂作为指南指导的药物治疗（GDMT）的一部分，对射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者的获益。根据该ACC专家共识声明，所有在住院期间病情稳定且无患者人群禁忌症的HFpEF患者均应启动SGLT2抑制剂治疗。

美国约有670万人患有心力衰竭，预计到2030年，患病人数将上升至800万。心力衰竭是65岁及以上人群住院的主要原因，每年导致约130万例住院。心力衰竭患者在出院后30天内发生心力衰竭事件的风险最高，其中7%的患者在一个月内死亡，25%的患者在一个月内再次住院。

Lexicon高级副总裁兼首席医学官CraigGranowitz医学博士、哲学博士表示：“根据SOLOIST-WHF研究中观察到的结果，在出院前或出院时启动索格列净(Inpefa)治疗，有可能减轻患者、护理者、医疗服务提供者和医疗系统的再入院负担。随着今天FDA的批准，索格列净(Inpefa)现在成为医生在治疗患者出院并努力打破反复住院循环时可以考虑的一个有价值的选择。”

Lexicon预计索格列净(Inpefa)将于2023年6月底上市。该公司计划将该药物的批发采购价设定为与现有品牌心力衰竭药物相当。

关于索格列净(Inpefa)

索格列净(Inpefa)是利用Lexicon独特的基因科学方法发现的，它是一种口服抑制剂，靶向两种负责葡萄糖调节的蛋白质，即2型和1型钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLT2和SGLT1）。SGLT2负责肾脏对葡萄糖的重吸收，SGLT1负责胃肠道对葡萄糖的吸收。索格列净已在多项涵盖心力衰竭、糖尿病和慢性肾病患者人群的临床研究中进行了研究，涉及约20,000名患者。

适应症

索格列净(Inpefa)适用于降低成年患者的心血管死亡、因心力衰竭住院以及因心力衰竭急需就医的风险。适用人群包括：

心力衰竭患者。

患有2型糖尿病、慢性肾病并伴有其他心血管危险因素的患者。

重要安全信息

剂量：在开始使用索格列净(Inpefa)之前，评估肾功能和容量状态，并在必要时纠正容量不足。对于失代偿性心力衰竭患者，当患者血流动力学稳定时（包括住院期间或出院时）即可开始索格列净(Inpefa)给药。

禁忌症：索格列净(Inpefa)禁用于对索格列净(Inpefa)或其任何成分有超敏反应的患者。

酮症酸中毒：索格列净(Inpefa)会增加1型糖尿病（T1DM）患者发生酮症酸中毒的风险。2型糖尿病（T2DM）和胰腺疾病也是危险因素。较高剂量下酮症酸中毒的风险可能更大。已有上市后报告显示，使用钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂的2型糖尿病患者发生酮症酸中毒致死事件。在开始使用索格列净(Inpefa)之前，评估酮症酸中毒的危险因素。考虑对T1DM患者进行酮体监测，并对其他有酮症酸中毒风险的患者考虑酮体监测，同时对患者进行酮症酸中毒体征/症状的教育。在已知易诱发酮症酸中毒的临床情况下，接受索格列净(Inpefa)治疗的患者可能需要监测并暂时中断治疗。索格列净(Inpefa)不适用于血糖控制。

对出现代谢性酸中毒或酮症酸中毒体征和症状（无论血糖水平如何）的患者进行评估。如果怀疑酮症酸中毒，应停用索格列净(Inpefa)，迅速评估并及时治疗。在重启索格列净(Inpefa)之前，监测患者直至酮症酸中毒缓解。

血容量不足：索格列净(Inpefa)可能引起血管内容量不足，有时可能表现为症状性低血压或肌酐的急性一过性改变。已有上市后报告显示，接受SGLT2抑制剂治疗的2型糖尿病患者发生急性肾损伤，部分需要住院和透析。肾功能受损（eGFR<60mL/min/1.73m²）的患者、老年患者或正在使用袢利尿剂的患者发生血容量不足或低血压的风险可能增加。对于具有上述一个或多个特征的患者，在开始使用索格列净(Inpefa)之前，应评估容量状态和肾功能，并在治疗期间监测低血压的体征和症状。

尿脓毒症和肾盂肾炎：使用索格列净(Inpefa)（包括SGLT2抑制剂）治疗会增加尿路感染的风险。已有需要住院治疗的严重尿路感染（包括尿脓毒症和肾盂肾炎）的报告。评估患者是否存在尿路感染的体征和症状，并及时治疗。

与胰岛素和胰岛素促泌剂合用的低血糖：已知胰岛素和胰岛素促泌剂可引起低血糖。当与胰岛素或胰岛素促泌剂联合使用时，索格列净(Inpefa)可能增加低血糖的风险。因此，与索格列净(Inpefa)合用时，可能需要较低剂量的胰岛素或胰岛素促泌剂，以将低血糖风险降至最低。

会阴坏死性筋膜炎（福尼尔坏疽）：在上市后监测中，已发现接受SGLT2抑制剂治疗的糖尿病患者中出现福尼尔坏疽的报告，这是一种罕见但严重且危及生命的坏死性感染，需要紧急外科手术干预。对出现生殖器或会阴区域疼痛、触痛、红斑或肿胀，并伴有发烧或不适的患者进行评估。如果怀疑，立即开始使用广谱抗生素治疗，并在必要时进行手术清创。停用索格列净(Inpefa)，密切监测患者的体征和症状，并提供适当的替代性心力衰竭治疗。

生殖器真菌感染：索格列净(Inpefa)会增加生殖器真菌感染的风险。酌情监测和治疗。

尿糖检测和1,5-脱水葡萄糖醇（1,5-AG）检测：这些检测方法对于服用SGLT2抑制剂的患者不可靠。请使用其他检测方法来监测血糖水平。

常见不良反应

最常报告的不良反应（发生率≥5%）为尿路感染、血容量不足、腹泻和低血糖。

药物相互作用

地高辛：当与索格列净(Inpefa)400mg合用时，地高辛的暴露量增加，因此应适当监测患者。

尿苷5'-二磷酸-葡萄糖醛酸转移酶（UGT）诱导剂：利福平（一种UGT诱导剂）与索格列净合用导致索格列净暴露量降低。

锂：SGLT2抑制剂与锂同时使用可能降低血清锂浓度。在索格列净(Inpefa)启动和剂量改变期间，更频繁地监测血清锂浓度。

特殊人群用药

妊娠和哺乳：不推荐在妊娠中期和晚期以及哺乳期间使用索格列净(Inpefa)。

老年用药：基于年龄，不建议调整索格列净(Inpefa)剂量。在这些患者与年轻患者之间未检测到总体疗效差异，其他报告的临床经验也未发现老年患者与年轻患者之间的反应差异，但不能排除某些老年个体具有更高的敏感性。老年患者发生血容量不足相关不良反应（包括低血压）的风险可能更高。

肾功能损害：索格列净(Inpefa)已在慢性肾病（eGFR25至60mL/min/1.73m²）患者以及eGFR<60mL/min/1.73m²的心力衰竭患者中进行了评估。在这些研究中，索格列净(Inpefa)在各eGFR亚组中的安全性特征与其已知安全性特征一致。

与总体安全性人群相比，eGFR<30mL/min/1.73m²的患者发生容量相关不良事件（如低血压、头晕）的风险增加。索格列净(Inpefa)的疗效和安全性研究未纳入eGFR低于25mL/min/1.73m²或正在接受透析的患者。在研究期间开始治疗后，如果患者eGFR降至15mL/min/1.73m²以下或开始长期透析，则停止研究治疗。

肝功能损害：不推荐在中度或重度肝功能损害患者中使用索格列净(Inpefa)。

关于心力衰竭

美国约有670万人患有心力衰竭，这是一种进行性、使人衰弱的疾病，且变得越来越普遍。心力衰竭是65岁及以上人群住院的主要原因，每年导致约130万例住院。

关于SOLOIST-WHF研究

SOLOIST-WHF是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期研究，在1,222名近期因心力衰竭恶化而住院的2型糖尿病患者中，评估了在标准治疗基础上加用索格列净相比安慰剂的心血管疗效。主要终点是索格列净治疗组与安慰剂组相比，由心血管原因死亡、因心力衰竭住院和因心力衰竭紧急就医组成的事件总数。

SOLOIST-WHF研究达到了其主要终点，总体耐受性与安慰剂相似。研究结果在美国心脏协会（AHA）2020年科学会议的“最新科学进展”专场中公布，并同时发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上，文章题为：“Sotagliflozin in Patients with Diabetes and Recent Worsening Heart Failure”。

关于SCORED研究

SCORED是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期研究，在10,584名患有2型糖尿病、慢性肾病（eGFR为25至60mL/min/每1.73m²体表面积）且具有心血管疾病风险的患者中，评估了在标准治疗基础上加用索格列净相比安慰剂的心血管疗效。主要终点是索格列净治疗组与安慰剂组相比，由心血管原因死亡、因心力衰竭住院和因心力衰竭紧急就医组成的事件总数。关键次要终点包括心血管原因死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中组成的事件总数。