FDA批准瑞普替尼(Repotrectinib)用于治疗NTRK阳性局部晚期或转移性实体瘤患者

2024年6月13日，宣布美国食品药品监督管理局（FDA）已加速批准瑞普替尼(Repotrectinib)用于治疗年龄在12岁及以上的成人和儿科实体瘤患者，这些肿瘤需具有神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合，且为局部晚期或转移性，或手术切除可能导致严重并发症，并且患者在接受既往治疗后出现疾病进展，或无可用的满意替代疗法。该批准基于1/2期TRIDENT-1研究的结果，该研究在成人NTRK阳性实体瘤患者中评估了瑞普替尼(Repotrectinib)的疗效。该适应症基于客观缓解率和缓解持续时间获得加速批准。该适应症的持续批准可能取决于确证性试验中临床获益的验证和描述。

TRIDENT-1全球试验牵头人、纪念斯隆凯特琳癌症中心早期药物研发服务部主任Alexander Drilon医学博士表示，“NTRK融合阳性肿瘤在临床实践中可能带来挑战，因此为这些患者提供更多治疗选择非常重要，瑞普替尼获得FDA批准，为我们的工具箱增添了一项重要工具，为肿瘤科医生提供了一种新一代TKI，可广泛应用于多种NTRK融合阳性实体瘤，既可用于TKI初治患者，也可用于TKI经治患者。”

“无论何种类型的癌症都可能令人恐惧，但由罕见基因融合驱动的癌症尤其令人紧张和感到孤立。”患者倡导组织NTRKers的主席兼患者联合创始人Susan Spinosa表示，“令人兴奋的是，现在有了针对NTRK阳性基因融合患者的新型靶向治疗选择，这可能为患者及其家人在这段艰难旅程中带来希望。”

基于临床和药代动力学数据，12岁及以上儿科患者的瑞普替尼(Repotrectinib)推荐剂量与成人相同，即每日一次口服160mg，持续14天，之后改为每日两次口服160mg，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。瑞普替尼(Repotrectinib)在12岁以下携带NTRK基因融合的实体瘤儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。这是瑞普替尼(Repotrectinib)在美国获得的第二个适应症，此前于2023年11月获得完全批准用于治疗局部晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌成人患者。

适应症

局部晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

年龄在12岁及以上的成人和儿科实体瘤患者，这些肿瘤需具有神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合，且为局部晚期或转移性，或手术切除可能导致严重并发症，并且患者在接受既往治疗后出现疾病进展，或无可用的满意替代疗法。

该适应症基于客观缓解率和缓解持续时间获得加速批准。该适应症的持续批准可能取决于确证性试验中临床获益的验证和描述。

用法用量

12岁及以上儿科患者的瑞普替尼(Repotrectinib)推荐剂量与成人相同，即每日一次口服160mg，持续14天，之后改为每日两次口服160mg，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

不良反应

瑞普替尼(Repotrectinib)的安全性在TRIDENT-1研究的426例患者中进行了评估。

1、常见的不良反应（≥20%）

头晕、味觉障碍、周围神经病变、便秘、呼吸困难、疲劳、共济失调、认知障碍、肌无力和恶心。

2、严重不良反应

（1）中枢神经系统

广泛的中枢神经系统不良反应（包括头晕、共济失调和认知障碍）发生率为77%，其中3级或4级事件占4.5%。

头晕（包括眩晕）发生率为65%；3级头晕占2.8%。中位起病时间为7天（1天至1.4年）。因头晕需要中断给药的患者占9%，11%需要减量。

共济失调（包括步态异常和平衡障碍）发生率为28%；3级共济失调占0.5%。中位起病时间为15天（1天至1.4年）。因共济失调需要中断给药的患者占5%，8%需要减量，1例患者（0.2%）因共济失调永久停药。

认知障碍（包括记忆损害和注意力障碍）发生率为25%，其中记忆损害占15%，注意力障碍占12%，意识模糊状态占2%；3级认知障碍占0.9%。认知障碍的中位起病时间为37天（1天至1.4年）。因认知不良反应需要中断给药的患者占2%，2.1%需要减量，0.5%永久停药。

情绪障碍发生率为6%，其中>1%的情绪障碍包括焦虑（2.6%）；4级情绪障碍（躁狂）占0.2%。因情绪障碍需要中断给药的患者占0.2%，0.2%需要减量。

睡眠障碍（包括失眠和嗜睡）发生率为18%，其中>1%的睡眠障碍包括嗜睡（9%）、失眠（6%）和睡眠过度（1.6%）。因睡眠障碍需要中断给药的患者占0.7%，0.2%需要减量。

（2）间质性肺病（ILD）/肺炎

ILD/肺炎（肺炎[2.8%]和ILD[0.2%]）发生率为3.1%；3级ILD/肺炎占1.2%。中位起病时间为45天（19天至0.9年）。因ILD/肺炎需要中断给药的患者占1.4%，0.5%需要减量，1.1%永久停用瑞普替尼(Repotrectinib)。

（3）肝毒性

丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高发生率为38%，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高发生率为41%，其中3级或4级ALT升高占3.3%，AST升高占2.9%。ALT或AST升高的中位起病时间为15天（范围：1天至1.9年）。导致中断给药或减量的ALT或AST升高分别占2.8%和1.2%。高胆红素血症导致中断给药占0.5%。

（4）伴肌酸磷酸激酶（CPK）升高的肌痛

瑞普替尼(Repotrectinib)可引起伴或不伴肌酸磷酸激酶（CPK）升高的肌痛，肌痛发生率为13%，其中3级占0.7%。肌痛的中位起病时间为19天（范围：1天至2年）。在7天窗口期内同时观察到CPK升高的患者占3.7%。1例伴有肌痛和CPK升高的患者中断了瑞普替尼(Repotrectinib)。

（5）高尿酸血症

在接受瑞普替尼(Repotrectinib)治疗的患者中，21例（5%）报告了高尿酸血症不良反应，其中0.7%为3级或4级高尿酸血症。1例无既往痛风病史的患者需要使用降尿酸药物。

（6）骨骼骨折

骨折发生率为2.3%。骨折部位包括肋骨（0.5%）、足部（0.5%）、脊柱（0.2%）、髋臼（0.2%）、胸骨（0.2%）和踝关节（0.2%）。部分骨折发生在疾病部位和既往放疗区域。骨折的中位发生时间为71天（范围：31天至1.4年）。0.3%的患者因骨折中断瑞普替尼(Repotrectinib)。在一项正在进行的儿科患者开放标签研究中，26例可评估患者中，1例12岁患者（踝/足）和1例10岁患者（应力性骨折）发生骨折。两名患者均中断了瑞普替尼(Repotrectinib)

注意事项

1、中枢神经系统

有和无中枢神经系统转移报告的中枢神经系统不良反应发生率相似。在出现中枢神经系统不良反应时不要驾车或操作机器。根据严重程度，暂停给药，待改善后以相同或减低的剂量恢复，或永久停用瑞普替尼(Repotrectinib)。

2、间质性肺病（ILD）/肺炎

监测患者是否出现提示ILD/肺炎的新的或加重的肺部症状。对疑似ILD/肺炎的患者立即暂停瑞普替尼(Repotrectinib)，若确诊ILD/肺炎则永久停用。

3、肝毒性

在治疗开始后第一个月内每2周监测一次肝功能检查（包括ALT、AST和胆红素），此后每月一次，并根据临床需要监测。根据严重程度，暂停给药，待改善后以相同或减低的剂量恢复，或永久停用瑞普替尼(Repotrectinib)。

4、伴肌酸磷酸激酶（CPK）升高的肌痛

治疗期间监测血清CPK水平，在治疗第一个月内每2周监测一次，并在患者报告不明原因的肌肉疼痛、触痛或无力时按需监测。根据临床需要给予支持治疗。根据严重程度，暂停给药，待改善后以相同或减低的剂量恢复瑞普替尼(Repotrectinib)。

5、高尿酸血症

在开始瑞普替尼(Repotrectinib)治疗前和治疗期间定期监测血清尿酸水平。根据临床需要启动降尿酸药物治疗。根据严重程度，暂停给药，待改善后以相同或减低的剂量恢复，或永久停用瑞普替尼(Repotrectinib)。

6、骨骼骨折

瑞普替尼(Repotrectinib)未被批准用于12岁以下儿科患者。对有骨折体征或症状（如疼痛、活动度改变、畸形）的患者及时评估。尚无关于瑞普替尼(Repotrectinib)对已知骨折愈合及未来骨折风险影响的数据。

7、胚胎-胎儿毒性

瑞普替尼(Repotrectinib)在用于孕妇时可能对胎儿造成伤害。孕妇应注意对胎儿的潜在风险。有生育能力的女性在瑞普替尼(Repotrectinib)治疗期间和末次给药后2个月内使用有效的非激素避孕措施，瑞普替尼(Repotrectinib)可能使激素类避孕药失效。有育龄女性伴侣的男性患者在瑞普替尼(Repotrectinib)治疗期间和末次给药后4个月内使用有效避孕措施。

药物相互作用

1、其他药物对瑞普替尼(Repotrectinib)的影响

强效和中效CYP3A抑制剂：避免与强效或中效CYP3A抑制剂合用。瑞普替尼(Repotrectinib)与强效或中效CYP3A抑制剂合用可能增加瑞普替尼的暴露量，从而可能增加瑞普替尼(Repotrectinib)不良反应的发生率和严重程度。在开始瑞普替尼(Repotrectinib)治疗前，停用CYP3A抑制剂的时间应至少为该CYP3A抑制剂消除半衰期的3至5倍。

P-gp抑制剂：避免与P-gp抑制剂合用。瑞普替尼(Repotrectinib)与P-gp抑制剂合用可能增加瑞普替尼的暴露量，从而可能增加瑞普替尼(Repotrectinib)不良反应的发生率和严重程度。

强效和中效CYP3A诱导剂：避免与强效或中效CYP3A诱导剂合用。瑞普替尼(Repotrectinib)与强效或中效CYP3A诱导剂合用可能降低瑞普替尼的血浆浓度，从而可能降低瑞普替尼(Repotrectinib)的疗效。

2、瑞普替尼(Repotrectinib)对其他药物的影响

部分CYP3A4底物：除非在CYP3A底物的处方信息中另有建议（其中微小的浓度变化可能导致疗效降低），否则应避免合用。如必须合用，应按照批准的产品标签增加CYP3A4底物的剂量。瑞普替尼是CYP3A4诱导剂。瑞普替尼与CYP3A4底物合用会降低这些底物的浓度，从而可能降低这些底物的疗效。

避孕药：瑞普替尼是CYP3A4诱导剂，可降低孕激素或雌激素的暴露量，程度可能降低激素类避孕药的有效性。避免瑞普替尼(Repotrectinib)与激素类避孕药合用。有生育能力的女性使用有效的非激素类避孕措施。