瑞普替尼(Repotrectinib)的说明书

瑞普替尼(Repotrectinib)是一种抗肿瘤药物，为强效、选择性的多重受体酪氨酸激酶抑制剂，靶点包括原肌球蛋白受体激酶（TRK）A、TRKB、TRKC以及原癌基因酪氨酸蛋白激酶ROS-1。

药品名称

通用名称：瑞普替尼(Repotrectinib)

商品名称：Augtyro、奥凯乐

其他名称：洛普替尼

剂型与规格

剂型：胶囊。

规格：40mg和160mg。

作用机制

1、抑制多重受体酪氨酸激酶，包括TRKA、B、C和ROS-1。

2、ROS-1和TRK融合蛋白可导致下游信号通路过度激活，促进细胞增殖和致瘤潜能。

3、在表达ROS-1融合及多种突变的培养细胞中显示抗肿瘤活性。

4、在表达NTRK融合及多种突变的培养细胞中抑制细胞增殖。

适应症

1、非小细胞肺癌（NSCLC）

用于治疗ROS-1阳性（c-ros癌基因-1）的局部晚期或转移性NSCLC成年患者（FDA已授予该适应症孤儿药资格）。美国临床肿瘤学会（ASCO）指南推荐瑞普替尼(Repotrectinib)作为ROS-1阳性NSCLC的一线治疗选择之一；ASCO也推荐瑞普替尼(Repotrectinib)作为既往接受过其他ROS-1酪氨酸激酶抑制剂治疗患者的二线治疗选择。

2、携带神经营养因子受体酪氨酸激酶（NTRK）基因融合的实体瘤

用于治疗携带NTRK融合（且无已知获得性耐药突变）、年龄≥12岁的成人和儿童患者，这些患者患有局部晚期或转移性疾病，或手术切除后可能出现严重并发症，且疾病在既往治疗后进展或没有满意的替代治疗方案（FDA已授予该适应症孤儿药资格）。

对于各种TRK融合阳性癌症的成人和儿童患者，通常在不适合手术的转移性疾病、其他疗法后进展或不适合其他疗法的情况下，考虑使用选择性TRK抑制剂（如拉罗替尼、恩曲替尼）。

用药前评估

1、使用瑞普替尼(Repotrectinib)治疗局部晚期或转移性NSCLC前，需确认肿瘤标本中存在ROS-1重排。

2、使用瑞普替尼(Repotrectinib)治疗实体瘤前，需确认肿瘤标本中存在NTRK1/2/3重排。

3、使用药物前评估血清尿酸水平。

4、使用药物前进行肝功能检查（包括AST、ALT和胆红素）。

5、确认有生育能力的女性的妊娠状态。

6、在使用瑞普替尼(Repotrectinib)前，应停用强效和中效CYP3A抑制剂，停药时间需达到该抑制剂3~5个消除半衰期。

用法用量

1、推荐剂量

儿童患者（≥12岁）—实体瘤

口服：前14天每日一次160mg，之后增至每日两次160mg。持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

成人—非小细胞肺癌

口服：前14天每日一次160mg，之后增至每日两次160mg。持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

成人—实体瘤

口服：前14天每日一次160mg，之后增至每日两次160mg。持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

2、剂量调整

（1）毒性相关剂量调整

若出现不良反应，可能需要暂停治疗、减量和/或永久停用瑞普替尼(Repotrectinib)。

推荐的瑞普替尼(Repotrectinib)剂量减量方案如下：

起始剂量为每日一次160mg时，首次减量至每日一次120mg，第二次减量至每日一次80mg。

起始剂量为每日两次160mg时，首次减量至每日两次120mg，第二次减量至每日两次80mg。

（2）针对不良反应严重程度的剂量调整

中枢神经系统（CNS）效应：若为不能耐受的2级，暂停用药直至恢复至≤1级或基线水平，恢复后可按相同或减量剂量重新开始；若为3级，暂停至恢复后以减量剂量重新开始；若为4级，则永久停药。

间质性肺病/肺炎：任何级别，若怀疑即暂停；若确诊则永久停药。

肝毒性：3级时暂停至恢复至≤1级或基线，若4周内恢复可按原剂量重启，若为复发性3级且4周内恢复则减量重启；4级时暂停至恢复后减量重启，若4周内未恢复或复发4级则永久停药；若ALT或AST＞3倍正常上限（ULN）且同时总胆红素＞1.5倍ULN（无胆汁淤积或溶血证据）则永久停药。

CPK升高：若CPK＞5倍ULN，暂停至恢复至基线或≤2.5倍ULN后按原剂量重启；若CPK＞10倍ULN或第二次发生＞5倍ULN，暂停至恢复后减量重启。

高尿酸血症：3级或4级时暂停至症状或体征改善，恢复后按相同或减量剂量重启。

其他具有临床意义的不良反应：不能耐受的2级、3级或4级时，暂停至恢复至≤1级或基线，若4周内恢复可按相同或减量剂量重启；若4周内未恢复或复发4级则永久停药。

（3）特殊人群的剂量调整

肝功能损害：轻度（总胆红素＞1~1.5倍ULN或AST＞ULN）无需调整剂量；中度（总胆红素＞1.5~3倍ULN，伴任意AST）或重度（总胆红素＞3倍ULN，伴任意AST）患者的推荐剂量尚未确定。

肾功能损害：轻度或中度（eGFR30~90mL/min）无需调整剂量；重度肾功能损害或肾衰竭（eGFR＜30mL/min）及透析患者的推荐剂量尚未确定。

老年患者：目前无特殊剂量建议。

3、给药方式

口服给药。

市售胶囊规格为40mg或160mg。

每日大致固定时间服用，可与或不与食物同服。

整粒吞服，不可打开、咀嚼、压碎或溶解胶囊。不要服用任何破损、裂纹或损坏的胶囊。

若漏服一剂或服药后任意时间发生呕吐，应跳过该次剂量，按原计划时间服用下一次剂量。

4、监测

监测是否出现新发或加重的肺部症状，提示间质性肺病/肺炎。

第一个月内每2周监测肝功能（ALT、AST、胆红素），之后每月一次，并根据临床需要增加频率。

第一个月内每2周监测血清肌酸磷酸激酶（CPK）水平，治疗期间及患者报告不明原因肌肉疼痛、压痛或无力时按需监测。

治疗期间定期监测血清尿酸水平。

不良反应

1、常见不良反应（发生率≥20%）

头晕、味觉障碍、周围神经病变、便秘、呼吸困难、疲劳、共济失调、认知障碍、肌无力、恶心。

2、严重不良反应

中枢神经，如头晕、共济失调、认知障碍、情绪障碍（如焦虑）和睡眠障碍（如失眠、嗜睡）；间质性肺病/肺炎；肝毒性；肌痛伴CPK升高；高尿酸血症；骨骼骨折。

注意事项

1、中枢神经系统

在有或无CNS转移的患者中发生率相似。应告知患者及照护者CNS不良反应风险，并在出现CNS不良反应时不要驾驶或操作机械。若发生CNS不良反应，应暂停用药，待改善后按相同或减量剂量重新开始，或根据严重程度永久停药。

2、间质性肺病/肺炎

若出现新发或加重的肺部症状（提示间质性肺病或肺炎），请立即就医。若怀疑ILD/肺炎，立即暂停瑞普替尼(Repotrectinib)；若确诊，则永久停药。

3、肝毒性

治疗前、第一个月内每2周、之后每月及临床需要时监测肝功能。若发生肝毒性，暂停用药，待改善后按相同或减量剂量重新开始，或根据严重程度永久停药。

4、肌痛伴CPK升高

报告任何不明原因的肌肉疼痛、压痛或无力，立即就医。治疗期间监测血清CPK，尤其第一个月内每2周及患者报告症状时按需监测。根据需要给予支持治疗。若出现肌痛，暂停用药，待改善后按相同或减量剂量重新开始，或根据严重程度永久停药。

5、高尿酸血症

若出现高尿酸血症相关症状或体征，请立即就医。治疗前及治疗期间定期监测血清尿酸。根据需要启动降尿酸治疗。若出现高尿酸血症，暂停用药，待改善后按相同或减量剂量重新开始，或根据严重程度永久停药。

6、骨骼骨折

骨骼骨折累及肋骨、足部、脊柱、髋臼、胸骨和踝关节；部分骨折发生在病灶部位或既往放疗区域，请立即就医。尚无关于瑞普替尼(Repotrectinib)对已知骨折愈合及未来骨折风险影响的数据。儿童患者中已报告需暂停用药的骨折。

7、胎儿/新生儿发病率和死亡率

若已知或怀疑妊娠，请立即就医。治疗前应确认有生育能力女性的妊娠状态。告知孕妇及有生育能力女性对胎儿的潜在危害。有生育能力女性在治疗期间及末次给药后2个月内使用有效的非激素类避孕措施。有育龄女性伴侣的男性在治疗期间及末次给药后4个月内使用有效避孕措施。

将现有或计划中的合并用药（包括处方药、非处方药、膳食补充剂或草药）及合并疾病告知医生。服用瑞普替尼(Repotrectinib)期间避免葡萄柚或葡萄柚汁。

特殊人群用药

1、妊娠

可能致胎儿损害。尚无瑞普替尼(Repotrectinib)用于妊娠期的人类数据。动物实验中观察到胎儿畸形。应告知孕妇对胎儿的潜在风险。

2、哺乳

尚不清楚是否分布入人乳，或影响乳汁分泌或母乳喂养婴儿。哺乳期女性在治疗期间及末次给药后10天内停止哺乳。

3、有生育能力的女性和男性

治疗前确认妊娠状态。激素类避孕药在服用瑞普替尼(Repotrectinib)期间可能无效；有生育能力女性在治疗期间及末次给药后2个月内使用有效非激素避孕。有育龄女性伴侣的男性在治疗期间及末次给药后4个月内使用有效避孕。

4、儿童使用

在≥12岁儿童患者中已确立用于NTRK阳性实体瘤的安全性和有效性；在＜12岁儿童中未确立。在ROS-1阳性NSCLC儿童患者中未确立安全性和有效性。

5、老年使用

在≥65岁与较年轻患者之间未观察到疗效或安全性的临床显著差异。

6、肝功能损害

轻度肝功能损害对瑞普替尼(Repotrectinib)药代动力学无临床显著影响；中度和重度肝功能损害的影响未知或未充分表征。

7、肾功能损害

轻至中度肾功能损害对药代动力学无临床显著影响；重度损害、肾衰竭或透析的影响未知或未充分表征。

禁忌证

无。

药物相互作用

瑞普替尼(Repotrectinib)主要通过CYP3A4代谢。

体外研究显示，瑞普替尼(Repotrectinib)可诱导CYP3A4、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C19和CYP2C9，不诱导CYP1A2。

抑制CYP3A4/5（胃肠道）和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）1A1。还抑制P-糖蛋白（P-gp）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）、有机阴离子转运多肽（OATP）1B1以及多药和毒素外排转运蛋白（MATE2）-K。

瑞普替尼(Repotrectinib)是P-gp的底物。

1、影响肝微粒体酶的药物

强效和中效CYP3A抑制剂：可能增加瑞普替尼(Repotrectinib)暴露量，从而增加不良反应。应避免合用。在启动瑞普替尼(Repotrectinib)前，停用CYP3A抑制剂，停药时间需达到该抑制剂3~5个消除半衰期。

强效和中效CYP3A诱导剂：可能降低瑞普替尼(Repotrectinib)血浆浓度，从而降低疗效。应避免合用。

2、经肝微粒体酶代谢的药物

某些CYP3A4底物：瑞普替尼(Repotrectinib)可降低这些底物的血浆浓度，导致其疗效降低。应避免与那些浓度微小变化即可导致疗效降低的CYP3A底物合用，除非该底物处方信息中另有建议。若不可避免合用，应按批准的产品标签增加CYP3A4底物的剂量。

3、影响P-糖蛋白转运系统的药物

与P-gp抑制剂合用可能增加瑞普替尼(Repotrectinib)暴露量，从而增加不良反应。应避免合用。

具体药物举例

激素类避孕药（如雌激素、孕激素）：瑞普替尼(Repotrectinib)可降低孕激素或雌激素暴露量，可能削弱避孕效果。应避免合用；建议有生育能力女性使用有效的非激素避孕。

伊曲康唑（强效CYP3A和P-gp抑制剂）：使瑞普替尼(Repotrectinib)的AUC和峰浓度分别增加5.9倍和1.7倍。应避免合用；在启动瑞普替尼(Repotrectinib)前停用伊曲康唑3~5个消除半衰期。

咪达唑仑（CYP3A底物）：瑞普替尼(Repotrectinib)使咪达唑仑的AUC和峰浓度分别降低69%和48%。应避免与那些浓度微小变化即可导致疗效降低的CYP3A底物合用，除非该底物处方信息中另有建议。

利福平（强效CYP3A和P-gp诱导剂）：使瑞普替尼(Repotrectinib)的AUC和峰浓度分别降低92%和79%。应避免合用。

药代动力学

1、吸收

绝对生物利用度为45.7%。空腹单次口服40~240mg后，约2~3小时达峰浓度。AUC和峰浓度在单次40~240mg剂量范围内呈近似剂量比例性（但低于线性，估计斜率分别为0.70和0.78）。每日给药160mg后14天内达稳态。稳态药代动力学呈时间依赖性，因CYP3A4的自身诱导。

高脂餐（约800~1000卡，50%脂肪）对药代动力学无临床显著影响。

2、分布

尚不清楚是否分布入人乳。血浆蛋白结合率为95.4%（体外）。血液-血浆比为0.56（体外）。

3、消除

主要经CYP3A4代谢，随后经葡萄糖醛酸化二次代谢。单次口服放射性标记160mg后，尿液回收4.84%（其中0.56%为原形），粪便回收88.8%（其中50.6%为原形）。消除具有时间依赖性，因CYP3A4自身诱导。

单次给药后平均终末半衰期约60.7小时；稳态终末半衰期约40.3小时。

4、特殊人群

年龄（12~93岁）、性别或种族（白人、亚洲人、黑人）对药代动力学无临床显著差异。

贮存要求

胶囊：20~25°C，允许偏移至15~30°C。