新诊断多发性骨髓瘤的最佳治疗策略

近年来，多发性骨髓瘤的治疗模式出现了各种各样的治疗进展，这些药物已经证明了延长患者生存期和改善疾病预后的能力。然而，这种疾病的严重程度仍然无法治愈，这就要求肿瘤学家采取新的方法来确保患者在治疗期间不会失去益处。

在国家综合癌症研究所（NCCN）2020虚拟大会血液学恶性肿瘤的演讲中，医学博士Shaji K.Kumar解释说，每一例多发性骨髓瘤都需要一个长期的策略，首先要在一线治疗中采取强有力的措施。

骨髓瘤的治疗选择

明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所癌症中心临床研究室的医学主任Kumar说，一旦患者被诊断出有风险，符合干细胞移植（SCT）条件的患者就有资格考虑诱导、巩固和维持治疗周期。然而，不符合SCT条件的患者只能接受诱导治疗，然后再进行持续的全身治疗。此外，在第一次复发到第四次复发以及以后，所有的治疗方案都是根据患者的肿瘤负荷来选择的。

不适合移植的新诊断多发性骨髓瘤的三联疗法

Ⅲ期SWOG S0777[NCT00644228]试验证明了使用蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物的一线三联疗法的决策依据。研究表明，在来那度胺（lenalidomide，Revlimid）和地塞米松（dexamethasone，VRd）中加入硼替佐米（bortezomib，Velcade）可以显著提高新诊断骨髓瘤患者的总生存率（OS）和无进展生存率（PFS），这些患者没有计划立即进行SCT，毒性可接受。

比较VRd方案与来那度胺和地塞米松单独用药（Rd）的疗效。试验的主要终点是采用预先指定的单侧分层对数秩检验的PFS。研究中探讨的其他终点是OS、总有效率（ORR）和安全性。

VRd方案观察到的中位PFS为43个月，而Rd方案为30个月。两组间差异的分层HR为HR，（0.712；96%CI，0.56-0.906；单侧P=0.0018）。VRd组的中位OS为75个月，而Rd组为64个月（HR，0.709；95%CI，0.524-0.959；双侧P=0.025）。

VRd的优越性是显著的，即使在与其他治疗方案进行比较时也是如此。例如，卡非佐米（carfilzomib，Kyprolis）和Rd（KRd）的组合，如在Ⅲ期ENDURANCE（E1A11）试验（NCT01863550）中观察到的。根据在2020年美国肿瘤学会虚拟年会上提出的第二次中期分析结果，同时发表在《柳叶刀肿瘤学》上，在这项研究中，KRd并没有改善VRd患者的生存率，平均PFS为34.6个月（95%CI，28.8-37.8）和34.4个月（95%CI，30.1到不可评估[NE]）（HR，1.04；95%CI，0.83-1.31；P=0.742）。

值得注意的是，与KRd相比，VRd似乎毒性更小。3级非血液学治疗相关不良事件（TRAEs）在KRd组中发生率为40.1%，VRd组为37.4%；4级不良事件发生率分别为6.8%和3.8%。分别。在研究中观察到的最常见的非血液性不良事件是周围神经病变、呼吸困难、高血糖、疲劳和皮疹。

同样在2019年，Daratumab（Darzalex）与Rd（DRd）相比较的第3阶段MAIA试验结果（NCT02252172）在《新英格兰医学杂志》上发表。结果显示，对于不符合自体干细胞移植（ASCT）条件的新诊断患者，DRd可以显著降低疾病进展或死亡的风险。然而，这种功效的提高伴随着更多的细胞毒性。

737例患者中，DRd组患者的PFS中位数未达到，而Rd组患者的PFS中位数为31.9个月（HR，0.56；95%CI，0.43-0.73；P<0.001）。就缓解而言，DRd组的ORR更高，为92.9%，CR或更高缓解率为47.6%，而Rd组分别为81.3%和24.9%。

新诊断多发性骨髓瘤的四联疗法

最近，临床试验数据已经探讨了在新诊断的疾病患者中使用四联疗法。

2019年发表在《柳叶刀》上的Ⅱ期CASSIOPEIA试验（NCT02541383）显示，达雷木单抗联合硼替佐米、沙利度胺（thalidomide，Thalomid）和地塞米松（D-VTd）可以改善接受移植前诱导和巩固治疗的患者的反应深度和PFS，与单用VTd相比，毒性可接受。

移植后100天的sCR发生率是主要终点之一，D-VTd组为29.8%，VTd组为20.3%。本研究观察到的疾病进展或死亡风险的危险比为0.47（95%CI，0.33-0.67）。

Kumar在演讲中强调的其他研究证实了达雷木单抗对四重疗法的益处。从Ⅱ期GRIFFIN研究（NCT02874742）开始，Kumar解释了与单纯VRd相比，达雷木单抗加VRd（D-VRd）作为诱导和巩固的益处是如何根据移植合格疾病（优势比，1.57；95%CI，0.87-2.82；单侧P=0.068）患者的sCR率差异来确定的。

在正在进行的MASTER试验（NCT03224507）中，Kumar注意到，根据2019年美国血液学学会（ASH）年会上提出的早期结果，在KRd中添加Daratumab作为SCT诱导治疗和巩固治疗是可行的。

最后，Kumar强调结果来自Ⅲ期随机ALCYONE试验（NCT02195479），该试验探讨了达雷木单抗、硼替佐米、美法仑和强的松（D-VMP）在新诊断的不符合SCT条件的多发性骨髓瘤患者中的应用。根据已发表的结果，该方案在3年的随访后显著改善了PFS。

解析数据

根据在新诊断的环境中回顾的所有临床试验，Kumar解释说肿瘤学家应该根据患者的风险水平来进行治疗。

对于符合移植条件的患者，标准的风险治疗应包括4个周期的VRd，然后是SCT和另外4个VRd周期。之后，病人可以接受来那度胺维持治疗。本组高危患者应先接受4个周期的D-VRd治疗，然后进行SCT，并用硼替佐米和来那度胺维持治疗，直到病情恶化。

对于不符合移植条件的患者，Kumar指出，标准风险患者应接受VRd治疗12个月，然后进行来那度胺维持治疗；或者，患者可以接受DRd治疗12个月，然后用达雷木单抗和雷利度胺（lenolidomide）维持治疗。高危患者应先期给予VRd，随后给予硼替佐米联合来那度胺，直到病情进展。

参考文献：

https://www.targetedonc.com/view/optimal-strategies-for-treatment-of-multiple-myeloma-in-newly-diagnosed-patients