TNBC的异质性为新出现的靶向治疗打开了大门

随着对三阴性乳腺癌(TNBC)异质性的进一步了解，研究人员正在对PD-1/PD-L1联合PARP抑制剂、雄激素受体(AR)靶向药物和PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂进行评估。

三阴性乳腺癌有多种不同的亚型，有针对性的治疗可以根据为每个患者确定的生物标志物来使用。关于转移性三阴乳腺癌新治疗策略的研究，其传统治疗方法是化疗。

在PAM50分析中，大约80%的TNBC属于基底样簇。不属于这一类的基础亚型和非基础亚型反映了不同的预后和化疗反应，以及可以个体化治疗的不同分子靶点。

LOTUS的2期研究(NCT02162719)产生了更令人鼓舞的结果。这项在一线TNBC患者的随机研究中评估了紫杉醇单独使用或与ipatasertib(帕他色替，一种研究性AKT抑制剂)联合使用的疗效。无进展生存不仅在意向治疗组有所改善，分别为6.2个月和4.9个月，在PI3K通路改变的患者中也有所改善，分别为9.0个月和4.9个月。

此外，在治疗组中可以看到令人鼓舞的总体生存(OS)结果，中位总生存期为25.8个月，而安慰剂组为16.9个月，并且在生物标志物研究组中有获益的趋势。目前正在进行第三阶段的研究。

PAKT研究的结果(NCT02423603)更有希望。这项在一线TNBC中进行的随机2期研究观察了另一种AKT抑制剂capivasertib联合紫杉醇或单用紫杉醇的治疗效果。意向治疗组的无进展生存有所改善，在PI3K通路改变组中也观察到了益处，capivasertib治疗组的中位无进展生存期为9.3个月，而对照组为3.7个月。总体生存也有所改善，capivasertib治疗组为19.1个月，安慰剂组为12.6个月。

PARP抑制剂的组合

TNBC的另一个有趣的未来发展方向涉及PARP和检查点抑制剂的组合治疗。临床前研究表明，在动物模型中，PARP抑制剂可以上调PD-L1在乳腺癌细胞系中的表达，并且联合使用可以提高治疗效果。

(纳武单抗)

两项研究评估了这种联合治疗在TNBC中的疗效。TOPACIO (NCT02657889)观察了47名接受niraparib (Zejula，尼拉帕利)联合pembrolizumab (Keytruda，派姆单抗)治疗的患者。中位随访14.8个月，客观缓解率为21%。第二项研究，MEDIOLA (NCT02734004)，其中1组包括HER2阴性转移性乳腺癌的种系BRCA1/2突变携带者。其中57%的是TNBC。Olaparib （奥拉帕尼）与 nivolumab（纳武单抗）一起使用。在可评估的30例患者中，疾病控制率为80%。

雄激素受体途径

关于AR途径的研究也令人鼓舞。评估AR阳性TNBC细胞系中enzalutamide (Xtandi，恩扎鲁胺)的数据显示，在AR阳性疾病患者中，定义为1%染色或更高染色的2期研究中具有显著活性。

临床前数据显示PARP抑制剂与PI3K抑制剂的结合改善了两种种系BRCA和野生型TNBC细胞模型的肿瘤反应。由十大癌症研究联盟进行的一项研究(NCT03911973)目前正在评估一种PARP抑制剂talazoparib(Talzenna，他拉唑帕尼)和一种双PI3K-mTOR抑制剂gedatolisib（吉托利司）的疗效。这项研究将评估晚期TNBC患者和BRCA突变的患者。

研究人员已经看到了转移性TNBC的重大进展。针对一线和二线环境的靶向治疗选择不断涌现，独特的联合治疗为患者带来更多益处。