多发性骨髓瘤是一种恶性浆细胞病，因其肿瘤细胞起源于骨髓中的浆细胞，所以WHO将其归为B细胞淋巴瘤的一种。患者常伴有多发性溶骨性损害、高钙血症、贫血、肾脏损害。以下是多发性骨髓瘤常见用药： 一、化疗药 1.马法兰 马法兰为双功能烷化剂，在单一化疗及联合化疗中，作为多发性骨髓瘤的首选药物。医疗机构对113名多发性骨髓瘤患者展开临床研究，发现马法兰可以提高缓解率，并且耐受性良好，副作用轻微。 二、糖皮质激素 1.强的松 强的松可减轻和防止组织对炎症的反应，从而减轻炎症的表现。并且可以抑制结缔组织的增生，降低毛细血管壁和细胞膜的通透性。，抗炎及抗过敏作用较强，副作用较少，所以比较常用。 2.地塞米松 地塞米松列名于世界卫生组织基本药物标准清单，为基础公卫体系必备药物之一。作为一种人工合成的皮质类固醇，可用于治疗多种症状。价格低廉，容易获取。 三、免疫调节剂 1.沙利度胺 沙利度胺为谷氨酸衍生物，该药品可以抑制血管生成，减少整合素亚基的合成，从而起到抗肿瘤的作用。此外还可以降低瘤内微血管密度，从而抗肿瘤增生。 2.来那度胺 来那度胺是目前治疗多发性骨髓瘤疗效最显著的药品，根据医疗研究数据显示超过一半的病人服用该药后可以延长存活时间达到3年以上。 3.泊马度胺 泊马度胺是一种有抗肿瘤活性的免疫调节剂，治疗过程中，可以诱导肿瘤细胞凋亡。临床研究数据显示泊马度胺可以有效延长患者生存时间。 四、蛋白酶体抑制剂 1.硼替佐米 硼替佐米是一种可逆抑制剂，该药物可以对多种类型的癌细胞具有细胞毒性，能够延迟包括多发性骨髓瘤在内的肿瘤生长。 2.卡非佐米 卡非佐米是一种四肽环氧丙烷酮蛋白酶体抑制剂，该药物在治疗过程中可以选择性抑制蛋白酶体的糜蛋白酶样活性，诱发肿瘤细胞死亡。此外卡非佐米可以延缓多发性骨髓瘤，血液肿瘤和实体瘤模型中的肿瘤生长。 3.伊莎佐米 伊沙佐米是一种口服的、具有高选择性的蛋白酶体抑制剂，2015年在美国上市，临床数据证实，该药物可以有效杀伤多发性骨髓瘤。 五、组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂 1.帕比司他 帕比司他是一种组蛋白脱乙酰酶抑制剂，该药物可以引起乙酰化组蛋白和其他蛋白质的积累，诱导一些转化细胞的细胞周期阻滞和/或细胞凋亡，实验数据证明，帕比司他可以有效延缓患者的疾病进展。 以上是治疗多发性骨髓瘤的常见药物，建议收藏！

导读：DS8201，商品名为Enhertu（中文名：曲妥珠单抗重组冻干粉注射剂）。该药物可以提高对肿瘤细胞的特异性，减少对正常细胞的杀伤，从而缓解不良反应。DS8201-A-U201Ⅱ期多中心临床研究表明，DS8201在多线治疗失败的HER2+转移性乳腺癌患者中显示出可靠的抗肿瘤活性。这些研究结果促成了美国FDA和日本对DS8201的加速批准上市。 乳腺癌是威胁女性健康的高发肿瘤，由于人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）靶向药物的出现，让HER2+转移性乳腺癌患者的生存时间显著延长，但目前针对HER2靶点治疗无效的患者尚无有效治疗药物。在这种情况下，DS8201应运而生。Enhertu（代号为DS8201）是一种全新的抗体偶联药物，研究数据表明其对包括乳腺癌在内的多种肿瘤均有显著的抗肿瘤效应，并且对曲妥珠单抗（T-DM1）耐药的肿瘤也有效。2017年8月，DS8201获批美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）快速审批资格，DS8201有望给HER2靶向药物耐药及HER2低表达的乳腺癌患者带来福音。 1.化疗药物的发展史及DS8201的特有优势 传统化疗是肿瘤治疗的主要方式之一。虽然化疗药物主要作用于增殖紊乱的肿瘤细胞，但同时也会在所难免地损伤正常细胞。传统化疗的策略是将不同作用机制的药物联合应用，使其协同发挥抗肿瘤的作用，同时避免毒性重叠。传统化疗药物的非选择性和高全身毒性是限制其应用的主要原因，为了减少不良事件的发生，靶向药物成为抗肿瘤药物的研究方向。通过检测肿瘤细胞特异性表达的基因靶点，进一步开发相应的靶向药物，可以提高药物对肿瘤细胞的特异性，减少对正常细胞的杀伤，从而缓解不良反应。 目前靶向药物的主要研究方向包括：①酪氨酸蛋白激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）；②单克隆抗体（monoclonal antibody，mAb）；③抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）。其中ADC的作用机制是通过用永久性或者暂时性化学连接体将细胞毒小分子与抗体相连接，利用抗体能够选择性识别肿瘤细胞的特性从而精准递送细胞毒药物，杀伤肿瘤发生细胞，从而达到提高疗效并减少化疗相关不良行为事件。DS8201就是属于ADC类别的新药物。 2. DS8201简介 DS8201是一种以HER2为靶点的新一代ADC，由人源化抗HER2抗体、酶切肽连接体和新型DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂德卢替康（deruxtecan，DXd）组成，其商品名为Enhertu（中文名：曲妥珠单抗重组冻干粉注射剂）。DS8201的HER2抗体成分是参照曲妥珠单抗的氨基酸序列生产的人源性单克隆Ig G1。 3. DS8201的临床优势 3.1 Ⅰ期临床试验 DS8201-A-J101(NCT02564900)是一项I期临床试验，旨在探讨DS8201 在晚期恶性肿瘤患者中的应用。试验分为两部分，第一部分以0.8 mg/kg作为剂量爬升的初始剂量，直至8.0 mg/kg均未观察到剂量限制毒性（dose limited toxicity，DT）。基于安全考虑，将5.4 mg/kg作为Ⅱ期临床试验的推荐剂量（recommended phaseⅡdose，RP2D）。在第二部分的研究中，111例接受T-DM1治疗的晚期HER2+乳腺癌患者的客观缓解率（objective response rate，ORR）为59.5% ；54例行标准化疗无效的晚期/转移性HER2缺陷型乳腺癌患者的ORR为37.0% ，无进展生存期（progression-free survival，PFS）为11.1个月。该临床试验为DS8201 的首个研究，将5.4 mg/kg 或6.4 mg/kg 确定为RP2D，并展现出对HER2+及HER2低表达乳腺癌患者的显著疗效，为后续开展的Ⅱ、Ⅲ期临床试验供了数据基础。 3.2 Ⅱ期临床试验 DS8201-A-U201（DESTINY-Breast01，NCT03248492）是一项Ⅱ期多中心临床试验，旨在研究DS8201在既往接受过治疗的HER2+以及转移性乳腺癌患者的效应。该研究分为两个阶段，第一阶段确定RP2D，第二阶段确定RP2D的疗效。第一阶段确定5.4 mg/kg剂量作为RP2D，该研究共纳入184例对HER2药物（包括T-DM1）耐药的HER2+乳腺癌患者。第二阶段结果显示应用DS8201（5.4 mg/kg），可达到60.9%的ORR和97.3%的疾病控制率（disease control rate，DCR）。患者的中位缓解持续时间（duration of response，DOR）为14.8个月，中位PFS为16.4个月。该研究表明，DS8201在多线治疗失败的HER2+转移性乳腺癌患者中显示出可靠的抗肿瘤活性。这些研究结果促成了美国FDA和日本对DS8201的加速批准上市。 3.3 Ⅲ期临床试验 DS8201-A-U301（DESTINY-Breast02，NCT03523585）是一项Ⅲ期多中心随机对照临床试验，旨在比较DS-8201a与研究者选择治疗方案对既往接受过T-DM1治疗的不可切除和（或）转移性HER2阳性乳腺癌患者的疗效和安全性。该研究于2018年8月1日开始，目前受试者招募中，预计2022年2月结束。我们将持续关注试验结果。 4. DS8201的上市历程及适应症拓展 DS8201在海外上市前的审批信息如下：2016年12月被美国FDA授予药物快速审核资格；2019年12月20日美国FDA加速批准DS8201，用于治疗无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌。此外，DS8201于2020年3月在日本获批晚期乳腺癌后线治疗适应证，5月在美国获得治疗HER2阳性转移性胃癌和HER2阳性转移性非小细胞肺癌的批准。 目前， DS8201尚未在中国大陆及港澳台地区获批上市，国内有适应症的患者获取该药受限，实属惋惜。值得庆幸的是，国内患者可以通过海外医疗服务机构如（医伴旅）申请DS8201（Enhertu）。 5. DS8201（Enhertu）的用法及用量 DS8201是一种注射用的药物，静脉滴注，推荐剂量为5.4mg/kg，每3周注射1次，4次为1个疗程。直至疾病进展或出现不可接受的毒性。 DS8201的用法：①首次输注：输液要超过90分钟。②随后输注：如果先前的输注耐受性良好，则输液30分钟以上；如果患者出现输液相关症状，则减慢或中断输注速率；如果出现严重的输液反应，则永久停用DS8201。 DS8201推荐剂量：①转移性乳腺癌患者的推荐剂量为5.4mg/kg，每3周静脉滴注一次（21天为一个周期），直至疾病进展或出现不可接受的毒性。②局部晚期或转移性胃癌患者的推荐剂量为6.4mg/kg，每3周静脉滴注一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。 DS8201剂量调整：如果患者需要调整用药剂量，推荐首次降低4.4mg/kg；第二次减少剂量3.2mg/kg；需要进一步降低剂量则停止治疗；具体请遵医嘱。剂量减少后，不要复增剂量。另外需要注意的是， DS8201不能代替曲妥珠单抗治疗。 6. 前景与展望 DS8201作为一种新型ADC，与T-DM1不同，DS8201 具有更高的药载比、特殊的偶联结构和旁观者杀伤效应。随着研究的深入，科学家们发现DS8201除了对HER2+乳腺癌表现出显著的抗癌效应，还对于HER2低表达的乳腺癌、胃癌以及食道癌都有着相当好的疗效，且安全性可控。正是基于此，业内人士对DS8201寄予厚望，期待它在未来可以为患者带来更多的福音。 参考文献 [1] THOMAS A, TEICHER B A, HASSAN R. Antibody-drug conjugates for cancer therapy［J］. Lancet Oncol, 2016, 17(6): e254-e262. [2] HANOVICH E, ASMIS T, ONG M, et al. Rechallenge strategy in cancer therapy［J］. Oncology, 2020, 98(10): 669-679. [3] ESTEVA F J, HUBBARD-LUCEY V M, TANG J, et al. Immunotherapy and targeted therapy combinations in metastatic breast cancer［J］. Lancet Oncol, 2019, 20(3): e175-e186. [4] HIRSCH F R, SUDA K, WIENS J, et al. New and emerging targeted treatments in advanced non-small cell lung cancer［J］. Lancet, 2016, 388(10048): 1012-1024. 注：版权声明，本网站所有注明来源”医伴旅”的文字、图片和视频资料，版权均属于医伴旅网站所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得进行转载，否则将追究其法律责任。在取得书面授权转载时，须注明来源“医伴旅”，本网站所转载的文章目的是信息的传递，转载内容不代表本站立场。如有涉及请与我网站联系，进行删除。

ROS1融合阳性是非小细胞肺癌（NSCLC）中的一种罕见突变，ROS1在欧美人群和中国人群中的发生率相差不大，都在2%左右，而且这种突变好发于女性、腺癌、非吸烟者和年轻晚期患者。 早在1987年就在人体胶质母细胞瘤中发现了ROS1重排，直到2014年才开展了第一项临床研究（克唑替尼的临床研究），基于这项研究，FDA批准克唑替尼用于治疗ROS1融合阳性患者，2017年发起二次临床研究（塞瑞替尼的临床研究）。 ROS1基因突变的常用检测方法包括：FISH（原位免疫荧光杂交）、免疫组织化学法（IHC）、PCR检测技术和NGS二代测序。但是目前来说，IHC在临床上还不成熟，因为没有一个特异的抗体来检测，所以我们平时常用的单基因检测方法就是FISH和PCR，单基因检测的优势是检测时间短，可以很快的出结果；但是它劣势就是只能检测存在已知的突变。但是对肺癌来说，至少有9种可以靶向的靶点，所以更推荐NGS。一方面可以同时检测多种基因，另一方面也可以检测出未知融合突变的靶点。 克唑替尼治疗ROS1重排晚期NSCLC 在这项试验中，所有患者2013年9月至2015年入组，接受克唑替尼250mg，每日口服一次，28天为1周期。主要入组标准：局晚期或转移性NSCLC、经中心实验室RT-PCR检测ROS1阳性、经验证的ALK基因易位或倒位阴性、既往接受≤3线治疗、ECOG PS 0或1、可测量病灶、颅内转移灶稳定。 该试验的主要终点为ORR（客观缓解率）（RECISTv1.1，IRR），次要终点为缓解持续时间、至首次肿瘤缓解时间（TTR）、疾病控制率、PFS（无进展生存期）、OS（总生存期）、安全性以及患者报告结局。 该试验的最终结果显示，中位OS为44.2个月，中位PFS为15.9个月，ORR为71%。3年OS率为54.1%，4年OS率为46.7%。中位随访56.1个月，49（38.6%）例患者接受后续治疗（包括研究结束后继续服用克唑替尼的患者）。 后续分析发现，未接受过化疗的患者中位OS最长，为51.5个月，而接受过一次化疗的患者中位OS最短。既往接受过3种化疗方案的患者的中位OS比总体人群和所有其他亚组（未接受过化疗的除外）都要长，可达48.0个月。因此，不管是一线还是后线，使用克唑替尼治疗ROS1患者人群均有获益。由于亚组患者数量较少，CI有重叠，因此，对结果的解释应谨慎。 但是，克唑替尼难以穿过脑血屏障，对脑部的疗效有限。为克服这一缺点，研究者使用二代ALK抑制剂对ROS1阳性重排患者进行了研究。 塞瑞替尼治疗ROS1重排晚期NSCLC 在一项开放标签、多中心、单臂2期临床研究中，所有患者口服塞瑞替尼750mg，28天一周期，持续用药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要入组标准：年龄≥20岁、经过标准治疗后的局部晚期或转移性的ROS1重排NSCLC、基线期至少有一处可测量病灶、PS 0-2、有足够的器官功能和实验室结果。 试验的主要终点为ORR（客观缓解率）（独立第三方确认），次要终点为DCR（疾病控制率）、DOR（缓解持续时间）、PFS（无进展生存期）、OS（总生存期）和安全性（独立第三方确认），探索性终点为NGS检测ROS1、FISH和IHC检测ROS1的相关性。 试验的结果显示，没有接受过克唑替尼治疗的患者ORR达67%，DCR达87%；中位PFS为19.3个月，中位DOR为21.0个月；12个月的OS率为56%。截至本次分析，仍有14例患者（43%）在治疗和随访，未进展。18例发生进展的患者中最常见的进展部位为肺（66%；12/18），2例（11%；2/18）为CNS进展。 塞瑞替尼对颅内脑转移的控制率达63%，总体颅内ORR为25%。8例基线期脑转移患者（其中1例接受过克唑替尼治疗）中，2例有可测量的颅内病灶，均显示颅内病灶缩小，1例在服用塞瑞替尼4周后（既往未接受过放疗）缩小66%，（PR）缓解持续26周，另1例颅内病灶缩小2.3%（SD）；3例无可测量的颅内病灶，1例CR，2例为非CR（完全缓解）、非进展，这例CR的患者2个月前接受放疗，塞瑞替尼治疗8周后达到CR，缓解持续时间超过70周。 因此，塞瑞替尼不仅对颅外病变有效，对颅内病变也有效。所以对既往接受克唑替尼治疗后颅内进展的患者，接受塞瑞替尼仍然可以获益。 塞瑞替尼450mg随餐口服的治疗模式可以进一步延长PFS，但由于ROS1患者比例较低，塞瑞替尼没有开展这方面的临床研究，但是我们可以试想，借用ALK抑制剂的经验，在ROS1融合阳性患者中，如果使用450mg的塞瑞替尼增加了患者的依存性，会不会进一步延长他们的PFS，甚至是OS。我们也期待未来会开展这方面的研究，来告诉我们答案。 而且，基于以上的研究，克唑替尼、塞瑞替尼也成为国内外的各大指南（包括NCCN指南，ESMO指南以及我国抗肿瘤新药的指导原则）推荐的治疗ROS1融合阳性患者的首选方案。 对于ROS1融合阳性且没有经过酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的患者来说，ROS1抑制剂的有效率为60%-80%，PFS为16至23个月，但是关于TKI耐药后的数据有限，仍需要进一步探索。

肺癌是一个重要的全球性健康问题，数十年来，肺癌始终是全球最常见的癌症，并仍是导致患者肿瘤相关性死亡的主要原因。全球发病率和死亡率一直排在第一位，每年肺癌新增病例180万例，死亡病例160万例。 非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌类型，NSCLC主要有两种组织学亚型，非鳞状细胞癌和鳞状细胞癌。非鳞状细胞癌又主要包括腺癌（40%）和大细胞癌（10%-15%），其中腺癌型患者的特征与包括ALK、EGRF和HER2在内的NSCLC基因突变相关。鳞状细胞癌主要包括鳞癌（25%-30%）。55%的NSCLC患者确诊时存在远隔部位（转移）病灶，这些患者的5年相对生存率为5%。 对肺癌类型的精确诊断需要经过多重操作和检测。首先医生会询问患者病史以确定风险因素（如，吸烟史、家族史、环境暴露史），对呼吸、肌肉骨骼和中枢神经系统等主要器官系统进行体格检查；其次，对内脏进行检查，一般做影像学检查，最常见的影像学检查是CT、磁共振、支气管镜和超声；然后获取细胞以诊断肺癌，操作包括：痰细胞学检查、胸腔穿刺术、细针穿刺活检、支气管刷检/灌洗；最后，对活检标本进行组织学和疾病分期的诊断性检测，确定患者具有哪种基因突变。 基于不同的基因突变，可将NSCLC患者分为不同亚群。通过基因突变检测可确定最有可能从靶向治疗中获益的患者。目前，已经研发出针对存在EGFR、ALK和ROS1等特定突变患者的靶向治疗，并已成为化疗的替代方案。 肺癌的治疗经过了漫长的演变过程，如今，靶向治疗已经改变了晚期NSCLC患者的治疗模式。最初采用支持治疗、手术切除、放疗和单药化疗进行治疗；90年代开始采用含铂单药化疗，辅助化疗和手术切除，以及辅助化疗和放疗；随后又出现了含铂双药化疗和辅助化疗和放疗等治疗方案；直到2000年出现了靶向治疗，可以采用EGFR酪氨酸激酶抑制剂进行治疗；再到后来的肿瘤免疫疗法和ALK靶向治疗。 肺癌的主要靶向基因和靶向药物有哪些呢？ EGFR：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达克替尼、奥希替尼 ALK：克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼、劳拉替尼 ROS1：克唑替尼、恩曲替尼 BRAF：达拉非尼+曲美替尼 MET：克唑替尼、赛沃替尼 抗血管：贝伐珠单抗、雷莫芦单抗、安罗替尼

导读：2020年12月30日，据NMPA官网显示，礼来制药CDK4/6抑制剂阿贝西利获批上市，这是国内获批的第二款CDK4/6抑制剂。阿贝西利（Abemaciclib）商品名为唯择®（Verzenio），这是一种新型的口服靶向CDK4/6抑制剂，由礼来公司开发，能够选择性抑制周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6），恢复细胞周期调控，并阻止肿瘤细胞增殖。 乳腺癌在严重威胁女性健康的恶性肿瘤中位居首位，其中ER+/HER-2-亚型约占70％。据报道，我国每10名新诊断的乳腺癌患者中就有1名为晚期乳腺癌。晚期乳腺癌患者的中位生存时间仅为2年左右，5年生存率仅为20%左右。此外，早期乳腺癌患者经过手术和标准化疗后仍有30%-40%发展为晚期乳腺癌，晚期乳腺癌患者亟需全新的治疗方式。研究表明，细胞周期调控与乳腺癌的发生发展密切相关。细胞周期依赖性激酶抑制剂可以选择性抑制肿瘤组织中Cyclin-CDK复合物的活性，从而阻断细胞周期进程，阻止肿瘤细胞的异常增殖[1]。 阿贝西利（Abemaciclib）商品名为唯择®（Verzenio），这是一种新型的口服靶向CDK4/6抑制剂，由礼来公司开发，能够选择性抑制周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6），恢复细胞周期调控，并阻止肿瘤细胞增殖。该药物于2017年在美国和2020年在中国获得批准上市。 1. 阿贝西利的研发与作用机制 当CDKs-Cyclins-CKIs网络发生异常时，我们就需要寻找药物来帮助维持细胞周期调控的稳态。有文献表明，CDK（细胞周期蛋白激酶）及其调节因子和底物是不同类型癌基因改变的靶点，这就促使科学家们对小分子CDK抑制剂的探寻。目前有两种不同治疗策略可以调节CDK活性：针对CDK活性的主要调节因子（间接策略）和抑制CDK的催化活性（直接策略）。而直接抑制CDK活性一直是开发强效细胞周期抑制剂最成功的策略。 阿贝西利是CDK4/CDK6的抑制剂，这些激酶与细胞周期蛋白（Cyclin）结合。在雌性受体（ER）阳性的乳腺癌细胞系中，Cyclin D1和CDK4/6促进视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)的磷酸化、细胞周期进程和细胞增殖。体外实验表明，持续暴露于阿贝西利可抑制RB的磷酸化，阻止细胞周期从G1到S期，从而导致衰老和凋亡。在小鼠体内成瘤模型中，阿贝西利每天作为单一药物或与抗雌激素药物联合使用，导致肿瘤体积缩小。 2. 阿贝西利的临床研究 阿贝西利（Abemaciclib）批准在国外治疗晚期或转移性乳腺癌是基于两项名为MONARCH-2和MONARCH-3的III期临床试验的结果[2]。MONARCH-2研究结果显示，阿贝西利+氟维司群可显著改善HR+/HER-2-患者内分泌治疗后的中位PFS（16.4个月和9.3个月）和OS（46.7个月和37.3个月）。MONARCH-3的结果显示，阿贝西利+芳香化酶抑制剂可显著延长既往未接受系统治疗的晚期乳腺癌患者的PFS（28.2个月vs 14.8个月）。 此外，阿贝西利对早期乳腺癌患者也有效。一项多中心III期临床试验 MONARCH-E[3]的结果表明：对于 HR+/HER-2-的早期乳腺癌患者，相比传统标准术后辅助内分泌治疗，阿贝西利联合术后辅助内分泌治疗能够显著降低乳腺癌的复发风险或死亡相关风险。 3. 阿贝西利（Abemaciclib）vs哌柏西利（爱博新） 在临床上常会遇到这样的问题，既往用过哌柏西利(爱博新)治疗后进展的乳腺癌患者，如果行阿贝西利治疗还有效吗？我们来看一下最新的研究报告。一项包含6个研究中心、合计87例ER+晩期乳腺癌患者哌柏西利耐药后接受阿贝西利治疗，结果表明哌柏西利耐药患者对阿贝西利的耐受性及反应性均良好，仅少数患者由于毒性反应停药。多数患者接受了阿贝西利+抗雌激素药物（47.1%）或者芳香酶抑制（27.6%），其余接受了阿贝西利单药治疗(19.5%)。这项多中心回顾性研究表明，哌柏西利耐药的ER+乳腺癌患者仍可从阿贝西利的治疗中获益。因此，阿贝西利相对哌柏西利在耐药性、有效性方面具有一定优势，可作为二线治疗方案。 4. 阿贝西利（Abemaciclib）的适应症 （1）晚期或已转移的HR+和 HER-2-的乳腺癌患者。 （2）对于乳腺癌激素治疗后病情恶化的患者，可与氟孕酮合用。 （3）早期因远处转移而接受化疗的乳腺癌患者。 （4）阿贝西利与芳香化酶抑制剂联合应用可作为绝经后妇女乳腺癌的一线激素治疗方案。 5. 阿贝西利（Abemaciclib）的用法及用量 （1）与氟维司群(Fulvestrant)联用联合用药的剂量为150mg，每日两次，口服。 （2）单药推荐剂量为200mg，每日两次，口服。 阿贝西利一般以6个月为一个疗程，出现耐药性之前不间断用药。每位患者的具体用药疗程还需遵循临床医生的医嘱。 6. 阿贝西利在国内上市情况及售价 2020年12月30日，据NMPA官网显示，礼来制药CDK4/6抑制剂阿贝西利获批上市，这是国内获批的第二款CDK4/6抑制剂。 目前，国内已有不少药企对阿贝西利开展了类似药物的研究，其中齐鲁制药公司生产的类似药已在美国获得临时性批准，该药将于阿贝西利专利保护期到期后正式上市，并且其在国内市场已于2020年12月获批上市，成为该品种第一款国产药物。其他药企如恒瑞医药、正大天晴等也已经进入研制筹备阶段。 2021年阿贝西利迎来了首次大幅度降价，具体价格可以咨询海外医疗机构（如：医伴旅），阿贝西利还参加了2021年的医保谈判，希望通过谈判成功进入国家卫生保健系统，使更多的病人受益！ 7. 前景与展望 阿贝西利作为新上市的CDK4/6抑制剂，使无数乳腺癌患者获得了显著的疗效，改善了生存质量。大量晚期乳腺癌患者正在等待新药物及新治疗方式的问世，每上市一个新药物，患者就多了一份希望。阿贝西利在中国的上市给100万乳腺癌患者带来了福音。中国抗癌协会康复分会委员史安利教授说: “治疗乳腺癌的高昂费用，使得许多患者难以维持。期待日后各方后续的努力，通过技术创新来控制药物成本并提高其普适性，从而使更多患者能够早日从中受益。” 如何帮助晚期乳腺癌患者减轻经济负担，获得规范用药，避免因病失去进一步治疗的机会，是中国妇女基金会近年来在乳腺癌患者救助领域一直努力的目标。中国妇女发展基金会副秘书长董葵表示：“希望此次携手礼来公司推出的乳腺癌患者慈善援助项目，能让更多患者早日获得阿贝西利这样的创新药物，受现代医学的卓著进展，再次点亮患者生命之光!” 参考文献 [1] Huitric E, Verhasselt P, Andries K, et al. In Vitro Antimycobacterial Spectrum of a Diarylquinoline ATP Synthase Inhibitor[J]. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2007, 51(11):4202-4204. [2] Organization W H. Use of Bedaquiline in the Treatment of Multidrug-resistant Tuberculosis[J]. 2013. [3] Rawal S, Sood R, Mahajan N, et al. Current status and future prospects for tuberculosis.[J]. international journal of pharmaceutical sciences & research, 2010. 注：版权声明，本网站所有注明来源”医伴旅”的文字、图片和视频资料，版权均属于医伴旅网站所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得进行转载，否则将追究其法律责任。在取得书面授权转载时，须注明来源“医伴旅”，本网站所转载的文章目的是信息的传递，转载内容不代表本站立场。如有涉及请与我网站联系，进行删除。

三阴性乳腺癌（TNBC）号称乳腺癌中“最难啃的硬骨头”，这类乳腺癌占所有乳腺癌病理类型的10.0%～20.8%。三阴性其实指的就是雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和原癌基因HER2均为阴性的乳腺癌，如果在报告单上我们看到ER/PR/HER2都为（-），那么就是三阴性。这么难治的乳腺癌到底如何治疗呢？让我们一起来了解一下三阴性乳腺癌的最新疗法。 KEYNOTE-355试验 KEYNOTE-355试验是一项随机、双盲3期研究，比较了帕博利珠单抗联合化疗和安慰剂联合化疗一线治疗转移性三阴性乳腺癌患者的疗效。所有患者按照2:1的比例进行随机分组，试验组（n=566）接受200mg的帕博利珠单抗（每三周静脉注射一次）+化疗 ；对照组（n=281）接受安慰剂+化疗。化疗方案：白蛋白紫杉醇100mg/㎡，每4个周期的第1/8/15天进行静脉注射；紫杉醇90mg/㎡，每4个周期的第1/8/15天进行静脉注射；吉西他滨1000mg/㎡+卡铂AUC2，每3个周期的第1/8天进行静脉注射。 主要入选标准为既往未经过治疗的局部复发无法进行手术或转移性TNBC；距离首次复发治疗完成时间≥6个月； ECOG评分 0-1；无活动性的CNS（中枢神经系统）转移。分层因素为化疗方案、肿瘤PD-L1表达（CPS≥1vs ＜1）、既往新辅助或辅助治疗时是否接受过相同的化疗。 试验的主要终点为PFS（无进展生存期）、 PD-L1阳性人群(CPS ≥ 10 和 CPS ≥ 1)及ITT人群的OS（总生存期）；次要终点为ORR（客观缓解率）、DOR（缓解持续时间）、DCR（疾病控制率）以及安全性。 试验结果显示： 帕博利珠单抗联合化疗一线治疗mTNBC，显著提高CPS≥10人群的OS （23个月vs 16.1个月, HR 0.73, p=0.0093）。帕博利珠单抗联合化疗一线治疗mTNBC未改善CPS≥1人群的OS。帕博利珠单抗联合化疗在CPS≥1人群中OS获益不明显（17.6个月 vs 16.0个月, HR 0.86, p=0.0563）。 帕博利珠单抗联合化疗一线治疗mTNBC未改善ITT人群的OS。帕博利珠单抗联合化疗在ITT人群中OS获益不明显（17.2个月vs 15.5个月, HR 0.89）。亚组分析结果显示，帕博利珠单抗联合化疗仅在CPS≥10人群的OS有显著获益；帕博利珠单抗联合化疗在CPS≥1人群和ITT人群的OS均无显著获益。 帕博利珠单抗联合化疗一线治疗提高CPS≥10 PFS。帕博利珠单抗联合化疗显著提高CPS≥10人群的PFS （9.7个月vs 5.6个月， HR 0.66）。 帕博利珠单抗联合化疗一线治疗提高ORR。帕博利珠单抗联合化疗显著提高CPS≥10人群的ORR （52.7% vs 40.8%）。 帕博利珠单抗联合化疗一线治疗提高DCR。帕博利珠单抗联合化疗显著提高CPS≥10人群的DCR （65.0% vs 54.4%）。 帕博利珠单抗联合化疗一线治疗提高CPS≥10 DOR。帕博利珠单抗联合化疗显著提高CPS≥10人群的DOR （12.8% vs 7.3%）。 安全性： 帕博利珠单抗联合化疗组与化疗组3-5级不良反应发生率为68.1% vs 66.9%，发生率≥20%不良反应主要包括贫血、中性粒细胞减少、恶心、脱发、疲劳、中性粒细胞计数降低、 ALT升高。3-5级免疫相关不良事件发生率为5.3% vs 0%，主要包括甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、肺炎、结肠炎、严重皮肤反应。整体耐受性良好，与已知安全性一致。 试验总结： KEYNOTE-355研究表明，与化疗组相比，帕博利珠单抗联合化疗一线治疗PD-L1阳性（CPS≥10）mTNBC患者的PFS和OS均具有统计学意义和临床意义的改善，达到双重主要研究终点；患者亚组分析中观察到一致结果；关键次要终点ORR、DCR、DOR的结果均有利于帕博利珠单抗联合化疗；安全性与各方案已知的安全性特征一致，无新的安全性问题；这些结果支持帕博利珠单抗联合化疗作为新标准治疗方案用于肿瘤表达PD-L1（CPS≥10）的局部复发不可切除或转移性TNBC患者。 samuraciclib(CT7001) CDK7抑制剂在晚期实体恶性肿瘤患者中首次人体试验 CDK7是一个关键激酶：可以调节细胞分裂；控制致癌基因转录；调控核受体功能，尤其是雌激素受体。CT7001是一种小分子口服、选择性CDK7抑制剂。 关于samuraciclib(CT7001) 的首次人体试验，主要包括1A阶段：晚期/转移非血液性恶性肿瘤认为不适合接受标准治疗；以及1B和2阶段：包含特殊肿瘤类型。试验的主要终点为安全性/耐受性，PK（药物动力学）,MBAD,MTD（最大耐受剂量）和抗肿瘤活性。 在1A阶段，总共分为5个剂量队列，队列1（N=6）120mg OD，队列2（N=7）240mg OD，队列3（N=6）480mg OD，队列4（N=6）360mg OD，队列5（N=8）180mg OD。 其中，在配对活检队列中，6例接受剂量为360mg OD，5例接受剂量为240mg OD。 研究结果显示： 在120mg-480mg所有剂量下，CT7001暴露 （Cmax和AUC）与剂量程正比，与时间无关。半衰期≈75小时允许OD给药，Cmax较低。高量分布表明自组织/肿瘤中积累。高脂餐未对总体暴露产生影响。CDK1/2和pPolll肿瘤水平的明显降低提供了靶点参与和机制的证据。 DCR(CR+PR+SD)为53%（19/36）：240mg DCR为60%（6/10），360mgDCR为64%（7/11）； TNBC扩展队列观察到长期疾病控制。 安全性： 常见与治疗相关不良事件（≥10%）包括：腹泻、呕吐、恶心、疲劳、食欲下降和腹痛。最大耐受剂量为360mg OD；AE多为低级别胃肠道事件；胃肠道DLTs发生在480mg OD；无中性粒细胞减少或脱发；2例患者因直肠癌和胰腺癌进展导致死亡。 病例案例结果： 59岁女性 mtPI3KCA HR+乳腺癌接受CT7001超过7个月240mg OD治疗，达到确认的PR （部分缓解）(RECIST标准，降低39%) 。 存在肝转移。 既往接受5线内分泌治疗：依西美坦;来曲唑;他莫昔芬;阿那曲唑;氟维司群。 既往接受4线化疗：紫杉醇;艾日布林;卡培他滨；5-FU/艾日布林/环磷酰胺。 研究总结： Samuraciclib是一种有效的口服CDK7抑制剂； PK结果支持每日口服给药，MTD为360mg； AEs主要为低级别胃肠道事件，使用标准药物可逆可控； 晚期恶性肿瘤患者的应答及持久的SD证实了抗肿瘤活性。 LAG525联合Spartalizumab(PDR001)、PDR001和卡铂或Carbo治疗晚期TNBC （II期） 一项2期研究评估了LAG525联合Spartalizumab(PDR001)、PDR001和卡铂或Carbo治疗晚期三阴性乳腺癌患者的疗效。所有患者按照1:1:1的比例随机进行分组，第一组（N=20）接受LAG525 400mg（每三周静脉注射一次）+PDR001 300mg（每三周静脉注射一次）；第二组（N=34）接受LAG525 400mg（每三周静脉注射一次）+PDR001 300mg（每三周静脉注射一次）+卡铂 AUC6（每三周静脉注射一次）；第三组（N=34）LAG525 400mg（每三周静脉注射一次）+卡铂 AUC6（每三周静脉注射一次）。 主要入选标准：具有可测量病灶的晚期TNBC；辅助治疗后进展或最多1次针对转移灶系统治疗（包括基于紫杉烷CT）；ECOG PS 0或1。分层因素：是否存在肝转移；治疗线数（1L或2L）。 试验的主要终点为客观缓解率（ORR）(RECIST 1.1)，次要终点为RECIST1.1 DOR（缓解持续时间）、TTR（从肿瘤发生的时间到患者死亡的总体时间）、PFS（无进展生存期），CBR（临床获益率），OS（总生存期），安全性，药代动力学和免疫原性；探索性终点为RECIST1.1 iORR、iDOR，治疗线数的ORR和生物标记物。 研究结果显示： LAG525联合PDR001+卡铂治疗显著提高患者ORR。LAG525 + PDR001组，LAG525 + PDR001 + 卡铂组，LAG525 + 卡铂组的ORR分别为：5%，32.4%，17.6%。LAG525 + PDR001组肿瘤缩小的患者百分比为20.0%，LAG525 + PDR001 + 卡铂组为69.0%，LAG525 + 卡铂组为60.6%。 亚组分析显示， LAG525联合PDR001+卡铂组，在一线接受治疗的患者和无肝转移的患者中ORR最高，分别为47.4%和 45.5%。 LAG525联合PDR001+卡铂组DOR值无显著差异。利用生物标记物亚组对ORR进行探索性亚组分析，PD-L1阳性患者ORR有获益。LAG525联合PDR001+卡铂组PFS和OS都有延长的趋势。 安全性： 最常见的不良反应（≥20%）包括：贫血、恶心、血小板计数减少、血小板减少、中性粒细胞计数减少、虚弱、疲劳、头痛、中性粒细胞减少、背痛、咳嗽、呕吐、呼吸困难、便秘、腹泻。 最常见的血液毒性相关的不良反应（≥20%）包括：活化部分凝血活酶时间增加、血红蛋白减少、凝血酶原国际标准化比率增加、淋巴细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、白细胞减少。常见的安全事件主要是血液相关不良事件发生。 研究总结： 在本研究中，LAG525联合PDR001和/或卡铂作为晚期TNBC患者的一线或二线治疗，没有治疗组达到主要终点ORR≥35%及90%可能性ORR≥25%。因此，后续不再对这些治疗组进行进一步的临床研究。 在一线接受三联疗法的患者ORR较高，而在一线或二线接受三联疗法的患者中，PFS中位数最长。在PD-L1患者中，三联疗法组的ORR也较高，虽然这些结果受患者人数的限制，但这些结果支持其他针对晚期TNBC免疫联合疗法的临床研究，可能需要进一步的探索性生物标志物分析。

肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，小细胞肺癌约占支气管源性肺癌的15%-20%， 相较于其他类型的肺癌，小细胞肺癌有更好的化疗及放疗疗效。非小细胞型肺癌(占肺癌发生率85%)包括肺鳞癌、肺腺癌、大细胞癌。与小细胞癌相比，非小细胞型肺癌细胞生长分裂更慢,扩散转移较晚。患者要根据自己病情，选择合适的靶向药物和免疫药物，以下是根据不同病情，不同基因类型的肺癌靶向药物和免疫药物的盘点，仅供参考，如果想深入了解药品详情，请咨询医伴旅在线客服。 非小细胞肺癌 1 ALK基因融合突变 一代药物：克唑替尼(寿可瑞) 二代药物：色瑞替尼(赞可达)，布加替尼，阿来替尼 三代药物：劳拉替尼 2 BRAF基因突变 达拉菲尼，曲美替尼，维罗非尼 3HER2(ERBB2) T-DM1赫塞莱Entertu波奇替尼 4NTRK1/2/3融合用药 拉罗替尼 恩曲替尼 5 MET用药 MET 14外显子跳跃：卡玛替尼，特泊替尼， 克唑替尼 MET扩增：克唑替尼 ，卡玛替尼 6抗血管生产药物 安罗替尼 阿帕替尼贝伐珠单抗 7 EGFR基因点突变用药 一代药物：吉非替尼厄洛替尼 埃克替尼 二代药物：阿法替尼达克替尼 三代药物：奥西替尼阿美替尼 厄洛替尼+雷莫芦单抗 厄洛替尼+贝伐单抗 波奇替尼 8RET重排用药 赛尔帕替尼 普雷替尼 凡德替尼 卡波替尼 9 ROS1融合用药 一线：克唑替尼，色瑞替尼，恩曲替尼，劳拉替尼，洛普替尼 10化疗药物 替吉奥，卡培他滨，吉西他滨，紫衫醇，甲安蝶呤片 小细胞肺癌 一线化疗 EP方案(顺铂+依托泊苷) IP方案(顺铂+依立替康) EL方案(洛铂联合依托泊苷) 一线免疫联合化 阿特珠单抗+顺铂+依托泊苷 德瓦鲁单抗+依托泊苷+版铂或卡苷 二线方案 化疗：1A类拓扑替康 2A类吉西他滨 2A类依立替康 2A类多西他赛 2A类长春瑞滨 2A类异环磷酰胺 免疫治疗：PD1抑制剂阿特珠单抗 PD1抑制剂帕博利珠单抗 PD1抑制剂欧狄沃 靶向药物 安罗替尼 阿帕替尼 帕博西尼 卢比替定 以上是治疗肺癌的所有靶向药物和免疫药物的罗列，并根据不同病情，不同基因类型做了详细分类。患者可根据自身病情将此罗列作为参考。在用药前一定要遵医嘱，合理正确用药，及时跟医师沟通反馈药物功效及不良反应等情况，避免出现耐药。相信随着医学领域的进步,更多更好的靶向药或者免疫药会被发掘并应用到肺癌领域及相关领域,让我们翘首以待吧。

在所有乳腺癌患者中，HER-2阳性患者约20-30%。HER2阳性乳腺癌是最凶险的乳腺癌，因为它肿瘤细胞恶性程度更高、疾病进展速度更快、更易发生转移和复发、且预后不佳。尽管这种疾病非常凶险，但抗HER-2治疗改变了这一切，今天我们就一起来了解一下HER2阳性乳腺癌的最新治疗方案。 DESTINY-Breast03试验 DESTINY-Breast03试验研究了T-DXd vs T-DM1治疗HER2+转移性乳腺癌患者的疗效。所有患者按照1:1的比例进行随机分组，一组(n=261)接受T-DXd（5.4 mg/kg）每三周一次；另一组(n=263)接受T-DM1（3.6 mg/kg）每三周一次。 主要入选标准：不可切除或转移性HER2+乳腺癌；晚期阶段既往接受过曲妥珠单抗和紫杉醇的治疗；可以有临床稳定、经过治疗的脑转移。分层因素：激素受体状态；既往是否接受过帕妥珠单抗治疗；内脏疾病病史。 试验的主要终点为无进展生存期（PFS）(BICR)，关键次要终点为总生存期（OS），其他次要终点为客观缓解率（ORR）（BICR和研究者评估）、缓解持续时间（DOR）(BICR)、PFS(研究者评估)以及安全性。 结果显示： T-DXd vs T-DM1治疗HER2+转移性乳腺癌可以提高患者PFS。主要终点：T-DXd vs T-DM1 mPFS(BICR) 为NR vs 6.8个月，HR=0.28 (P=7.8 x 10-22); 次要终点：T-DXd vs T-DM1 mPFS(研究者评估) 为25.1 vs 7.2个月，HR=0.26(P＜0.01)。 PFS的关键亚组分析：各亚组分析结果显示，T-DXd vs T-DM1具有显著差异。 T-DXd vs T-DM1治疗HER2+转移性乳腺癌可以提高患者OS。前期OS数据的事件数相对较少（T-DXd组33例，T-DM1组53例）；P=0.007172，但未能跨越预先指定的边界P＜0.000265。 T-DXd vs T-DM1治疗HER2+转移性乳腺癌可以提高患者ORR。ORR结果显示， T-DXd vs T-DM1 （79.7% vs 34.2%，p<0.0001）具有显著差异。 在安全性方面，中位治疗时间T-DXd组为14.3个月(范围，0.7-29.8)，T-DM1组为6.9个月(范围，0.7-25.1)。最常见的导致治疗停止TEAE为T-DXd组的ILD/肺炎 （8.2%）和T-DM1组的血小板减少症（2.7%）。 最常见的导致药物减量TEAE为T-DXd组的恶心（ 6.2%）和中性粒细胞减少（3.5%），T-DM1组的血小板减少症（ 4.2%），以及ALT和AST升高（各2.7%）。 药物相关TEAE（≥20%）常见不良反应：中性粒细胞减少、贫血、白细胞减少、血小板减少、恶心、呕吐、腹泻、便秘、疲劳、ALT和AST升高、食欲下降和脱发。大多数药物相关的TEAE本质上与胃肠道或血液学相关。 需要重点关注的不良反应：与药物相关的ILD/肺炎，以及左室射血分数。没有观察到4级或5级判定为T-DXd相关的ILD/肺炎事件。T-DXd组，所有报告的LVEF（左室射血分数）不良事件为无症状的且无心衰发生。 研究总结： 在首次随机3期乳腺癌研究中，证实了T-DXd的治疗效果; 与T-DM1相比，在HER2阳性mBC患者中具有极高的临床价值并在统计学上显著改善了PFS； 在第一次中期分析上显示出鼓舞人心的OS趋势：12个月OS率T-DXd 94.1% vs T-DM1 85.9%； 两组之间具有可比性的安全性概况：两组间相似的所有级别和≥3级药物相关的TEAEs，两组间均未出现4级或5级ILD/肺炎。 这些数据支持T-DXd成为HER2阳性mBC的二线标准治疗。 TULIP试验 TULIP试验研究了抗体偶联物SYD985 vs医生选择方案治疗HER2+局晚或转移性乳腺癌（LABC 或MBC）患者的疗效。所有患者按照2:1的比例随机进行分组，一组(n=291)静脉注射SYD985（1.2 mg/kg）每21天1次；另一组(n=146)接受医生选择的治疗（PC），直到疾病进展或不可耐受毒性。 主要入选标准：HER2+ LABC 或MBC；≥2线转移疾病治疗； T-DM1治疗脑转移也可以入组（N=437）。 试验的主要终点为： 无进展生存期（PFS）（BICR），次要终点为PFS（研究者评估）、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）以及健康相关生命质量（HRQOL）。 SYD985是一种基于曲妥珠单抗的HER2靶向ADC，是一种可裂解连接子-duocarmycin(vcseco-DUBA)有效负载:活性毒素(DUBA)烷基化DNA；药物-抗体比(DAR)范围为2.4-2.8；SYD985主要针对HER阳性LABC或MBC适应症。 试验结果显示： 抗体偶联物SYD985可以提高HER2+局晚或转移性乳腺癌患者的PFS。SYD985 vs 医生选择方案，mPFS(BICR)显著延长（7.0m vs 4.9m， HR=0.64， P=0.002）；SYD985 vs 医生选择方案，mPFS(研究者评估) 显著延长（6.9m vs 4.6m， HR=0.60， P＜0.001）。 各亚组PFS分析结果显示，SYD985 vs 医生选择方案具有显著差异。 抗体偶联物SYD985 vs医生选择方案治疗HER2+局晚或转移性乳腺癌患者OS及ORR无明显获益。SYD985 vs 医生选择方案，OS无明显获益（20.4m vs 16.3m， HR=0.83，P＜0.153）；SYD985 vs 医生选择方案ORR无明显获益（27.8% vs 29.5%）。 抗体偶联物SYD985 vs医生选择方案治疗HER2+局晚或转移性乳腺癌患者在HRQoL方面无显著性差异。 在安全性方面，常见的药物相关TEAE（≥15%）包括：结膜炎、角膜炎、疲劳、干眼症、恶心、脱发、食欲下降、腹泻、虚弱、便秘、流泪增多、咳嗽、呕吐、中性粒细胞减少、肺炎、间质性肺病、掌跖红细胞感觉障碍综合征。 需要特别关注的不良事件： 眼毒性：SYD985组78.1%患者发生，医生选择方案组29.2%患者发生 ILD/肺炎：SYD985组7.6%（N=22/288）患者发生，医生选择方案组未报道 死亡病例：SYD985组2.1%（N=6）患者报告，医生选择方案未报道 研究总结： SYD985相比医生选择方案治疗，显著改善HER-2阳性MBC患者PFS （7.0个月 VS 4.9个月，HR 0.64, P=0.002）； 眼毒性是最常发生的安全事件，≥3级ILD/肺炎发生在2.4%患者中； SYD985为局晚期或转移性HER2+MBC患者提供新的治疗选择。 新型CDK4/6抑制剂Dalpiciclib联合吡咯替尼治疗HER2+晚期乳腺癌（II期） 一项2期研究评估了Dalpiciclib联合吡咯替尼治疗HER2+晚期乳腺癌患者的疗效。所有患者口服Dalpiciclib(125 mg/天)+口服吡咯替尼（400 mg/天），直到疾病进展或不可耐受毒性。 主要入选标准：HER2+晚期乳腺癌女性；ECOG PS:0-1；任意HR；在晚期治疗中接受≤1线系统治疗； 之前未接受过CDK4/6抑制剂或HER2-TKI。 试验的主要终点为客观缓解率（ORR） (RECIST 1.1)，次要终点为无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）以及安全性。 试验结果显示： 40个可评估的pts中有28个达到了客观缓解，ORR为70%（1例完全缓解、27例部分缓解、9例疾病稳定、3例疾病进展）。亚组分析根据HR状态、晚期癌症患者系统治疗的既往路线和转移部位进行；中位随访时间7.4个月，发生了12例PFS事件，中位PFS未达到。 在安全性方面，常见的治疗相关不良事件（≥15%）包括：腹泻、白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血、恶心、口腔炎、呕吐、血肌酸增加、低钾血症、高甘油三酯血症、口腔溃疡、血小板计数下降、血碱性磷酸酶升高。 所有患者均出现与治疗相关的不良事件（TRAEs），但大多数可耐受。9名患者（22.0%）需要减少剂量，未发生因不良事件而中断治疗。31例患者（75.6%）经历了3/4级TRAEs，最常见的3/4级不良事件为中性粒细胞减少、白细胞减少和腹泻。 研究总结： 研究初步结果表明，该研究达到了主要终点； Dalpiciclib联合吡咯替尼疗效良好，ORR达70%； Dalpiciclib联合吡咯替尼毒性可控，可作为HER2阳性晚期乳腺癌患者的完全口服无化疗方案。

肺癌是目前增长率最高的恶性肿瘤之一，死亡率极高。肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌。非小细胞型肺癌（占肺癌发生率85%）包括肺鳞癌、肺腺癌、大细胞癌。与小细胞癌相比，非小细胞型肺癌细胞生长分裂更慢,扩散转移较晚。在肺癌中占比较高，大多数患者发现时已处于中晚期，5年生存率很低，预后较差。 非小细胞肺癌目前的病因包括吸烟、职业和环境接触、电离辐射、既往肺部慢性感染、遗传、大气污染等因素，而吸烟是肺癌的最重要的高危因素。 靶向药物是治疗非小细胞肺癌的有效手段。可以有效延长患者生存期，提高生活质量，使用前患者应进行基因检测确定靶点，选择针对靶向药物进行治疗。 随着对非小细胞肺癌的深入研究，世界上已经上市多款针对不同基因类型的靶向药物。基本可以分为：AKL基因融合突变，BRAF基因突变，HER2（ERBB2），NTRK1/2/3融合，MET，抗血管生产药物，EGFR基因点突变，RET重排，ROS1融合，化疗药等等，以上含括了市面上所有针对非小细胞肺癌基因型的治疗药物类型，因不同的作用机制，其适用人群也不一样，下文将做具体分析，并重点阐述其中典型药物。患者可根据病情参考，在医生指导下服用。 非小细胞肺癌十大类型靶向药大盘点 1 AKL基因融合突变用药 因为最早发现在间变性大细胞淋巴瘤，因此被称为AKL，该基因出现在多个癌症之上，是强力的致癌基因，我国晚期非小细胞型肺癌患者ALK阳性的发生率为6.6%~7%，对于无法手术的晚期ALK患者，ALK抑制剂是一线首选。 代表性药物：劳拉替尼 劳拉替尼是一种新型第三代酪氨酸激酶抑制剂，可靶向间变性淋巴瘤激酶（ALK）。研究显示ALK阳性的晚期非小细胞肺癌患者，包括脑转移者，对该药有临床治疗反应。辉瑞公司在WCLC2017大会上公布了劳拉替尼的Ⅱ期临床试验数据：总有效反应率4 6%。平均无病情加重存活时间1.4 个月，脑转移癌体积减小 。此外劳拉替尼对ROS1（受体酪氨酸激酶c-ros原癌基因1）阳性的晚期非小细胞肺癌患者有效。 2 BRAF基因突变用药 BRAF 是人类最重要的原癌基因之一，大约8%的肿瘤是BRAF基因突变引起，该基因突变会导致下游MEK-ERK 信号通路持续激活，从而导致肿瘤的增值与侵袭。基于该基因诊断选择用药的靶向治疗药物，可有效延长患者生存期，提高生活质量。 代表性药物：曲美替尼 2017年6月22日，FDA批准曲美替尼，联合达拉非尼用于BRAF V600E突变阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。曲美替尼是一种MEK1/2抑制剂，通过MEK作用，抑制癌细胞的增殖。在一项三期临床试验COMBI-AD研究中显示：经过治疗初治患者群总体缓解率达到61%；而曾接受过化疗的患者群总体缓解率更是达到了63%，中位缓解持续时间为12.6个月 。 3 HER2（ERBB2）用药 HER2（ERBB2）是活性跨膜蛋白，不需配体激活，诱导受体，激活下游信号通路，促进癌细胞的增殖与转移。HER2存在于肿瘤细胞表面，在成人正常组织中表达较低，可以作为一个良好的药物靶点。 代表性药物：波奇替尼 波奇替尼是一种新型口服癌细胞抑制剂，德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心 (University of Texas MD Anderson Cancer Center) 临床研究数据显示，使用波奇替尼治疗的患者，肿瘤明显缩小，客观缓解率为73%。此外该药物还可用于乳腺癌和胃癌 。 4NTRK1/2/3融合用药 NTRK 基因包含 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3，负责编码蛋白合成。其融合蛋白将处于持续融合状态引发永久性的信号级联反应，以致肿瘤生成和扩散。 代表性药物：拉罗替尼 拉罗替尼是广谱抗癌药物，对很多不同肿瘤都有效。2018年2月，世界四大权威医学杂志之一《新英格兰医学杂志（NEJM）》数据显示，73%的患者反应时间为6个月以上，63%的患者反应时间为9个月以上，39%的患者反应时间为12个月以上 。 5 MET用药 MET是一种基因的缩写，中文名称为酪氨酸激酶受体，在肺癌患者中，MET占比大约在2%~4%; 代表性药物：克唑替尼 克唑替尼适用于转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗，克唑替尼针对的靶点是ALK融合基因，2021美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上的数据显示，对于ALK阳性的患者，克唑替尼的疾病控制率高达90% ，显着延长患者的生存期，并且极大地降低了患者在治疗中的痛苦。 6抗血管生产药物 抗血管生成靶向药物，适合无常见靶点的患者，这类药物通过血管抑制的方法控制肿瘤病灶生长，也是一种很好的肺癌治疗方法。 代表性药物：安罗替尼 本品单药适用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。与安慰剂相比，该药物大幅延长患者中位无进展生存期，且耐受性良好。 7 EGFR基因点突变用药 EGFR基因突变的病因尚不十分明确，该基因对肿瘤的繁殖起着重要作用，作为一种一种跨膜蛋白表达良好尤其是19外显子突变阳性，预示服用分子靶向药疗效较好。 代表性药物：奥希替尼 奥希替尼适用于非小细胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。奥希替尼在美国被批准作为一线治疗药物，临床效果优于一代TKI。 8 RET重排用药 RET是一个原癌基因，位于10号染色体上。该基因可激活下游途径，促进癌细胞繁殖。该基因在肺癌患者中占比较少，年轻人，非吸烟者居多。 代表性药物：卡博替尼 卡博替尼是一个新型的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，获得美国FDA批准用于治疗多种肿瘤患者。2016年，权威医学杂志《柳叶刀-肿瘤学》发表了卡博替尼用于RET重排的肺癌患者的临床试验数据：显示卡博替尼使患者疾病进展或死亡率显著降低52% 。 9 ROS1融合用药 ROS1基因的重排在多个恶性肿瘤里被发现，其中在非小细胞肺癌里的突变频率为1%-2%，ROS1基因与其他基因融合时导致激酶持续激活，肿瘤发生。 代表性药物： 恩曲替尼 恩曲替尼适用于成人转移性ROS1阳性非小细胞肺癌，在临床实验中 恩曲替尼缓解持续时间较长，有效提高患者生存质量。 10化疗药物 化疗时肺癌治疗过程中的重要方法，注射化疗对身体副作用较大，因此药物化疗是一个好的选择。 代表性药物：吉西他滨 该药物与顺铂联合用于治疗非小细胞肺癌。吉西他滨具有抗瘤谱广、不良反应少等特点，常被非小细胞肺癌患者选为化疗药物。 以上十种含括了所有非小细胞肺癌的治疗药物类型，没有一种药物是完美的，患者应根据自身病情，听从医生建议，选择合适药物治疗。每种类型下，都有相应药物推荐，有的没有在国内上市，如需购买或者了解详情，请咨询医伴旅客服。 https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/2b34d62d-e02a-4af3-bc0d-1571dd4ee76d/spl-doc?hl=lorlatinib https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/0002ad27-779d-42ab-83b5-bc65453412a1/spl-doc?hl=Mekinist Spectrum Pharmaceuticals Highlights Poziotinib Data in Non-Small-Cell Lung Cancer (NSCLC) Presented at the 18th IASLC World Conference on Lung Cancer in Japan https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/0c8ca614-58b2-4aa4-83d3-0387a8f782fd/spl-doc?hl=larotrectinib https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/2a51b0de-47d6-455e-a94c-d2c737b04ff7/spl-doc?hl=Crizotinib https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/2a51b0de-47d6-455e-a94c-d2c737b04ff7/spl-doc?hl=Crizotinib

一、概述 普纳替尼（Ponatinib）是第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），对BCR- ABL阳性白血病，如慢性髓细胞白血病（CML）、费城染色体阳性急性淋巴细胞性白血病（Ph+ ALL）有显著的治疗效果，甚至在对当前市场上供应的第一、 二代 TKIs 出现耐药（如T315I突变）的情况下仍有效。目前普纳替尼已获美国FDA批准用于对其他 TKIs 耐药的CML与 Ph+ ALL 患者的治疗。 二、上市过程 Ponatinib是阿瑞雅德（Ariad）开发的三代TKIs，经过一期和二期临床试验，于2012年12月14日被美国食品药品管理局（FDA）特许经过快速审批上市销售，2013年7月1日欧盟批准其用于与美国相同的适应证。 但就在2013年10月31日，FDA宣布鉴于普纳替尼“危及生命的血栓和血管重度狭窄”风险，要求Ariad停止对其进行销售和推广，这也是首个被撤市的小分子激酶抑制剂类抗肿瘤药。 更令人意想不到的是，仅仅一个多月后的12月20日，由于Ponatinib是T315I基因突变型CML患者的唯一选择，故FDA在对其进行了风险效益评估、限制了适应证、添加了黑框警示（治疗相关的动脉血栓形成和肝脏毒性风险）后，在安全监控下再次批准其上市。 三、普纳替尼的理化性质 Ponatinib曾用名AP24534，化学名为3-（2-咪唑[1，2-b]哒嗪-3-乙炔基）-4-甲基-N-[4-[（4-甲基-1-哌嗪基）-甲基]-3-（三氟甲基）苯]苯甲酰胺，相对分子质量：532.56，分子 式为C29H27F3N6O。 四、普纳替尼的作用机制 Ponatinib是一种口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，治疗慢性髓系白血病。普纳替尼的核心咪唑并［1，2－b］哒嗪占用 ABL3151 激酶的腺嘌呤口，甲基苯基占据后面残基的疏水口袋，三氟甲基苯基紧密结合由 DFG 外构象诱导的口袋，乙炔基更有利于其与I315突变残基之间范德华力的形成( Scheme2) 。普纳替尼能有效抑制 ABL( IC50 : 0. 37 nmol /L) 、ABLT315I ( IC50 : 2. 0 nmol /L) 和其他临床上重要的ABL 激酶结构域突变体( IC50 : 0. 30～0. 44 nmol /L) 。普纳替尼也抑制 SRC( IC50 : 5. 4 nmol /L) 、血管内皮生长因子受体，FGFR和酪氨酸激酶受体的 PDGFR 家族。这体现出了普纳替尼的药效性和选择性。普纳替尼有效抑制 Ba /F3 细胞增殖表达的 BCR－ABL( IC50 : 0. 5 nmol /L) ，所有 BCR－ABL突变株对普纳替尼都存在敏感性，包括 BCR－ABL T315I( IC50 : 11 nmol /L)。 五、临床试验数据 在PACE试验中评估了ponatinib在CML和费城染色体阳性ALL患者中对达沙替尼（Sprycel）或尼罗替尼（Tasigna）耐药或不耐受或T315I突变的疗效和安全性。总共449名接受过2到3次TKI治疗CP-CM的患者用起始剂量为45mg / d的普纳替尼治疗。估计93％的患者以前接受过两种或更多种批准的酪氨酸激酶抑制剂，56％的患者接受了三种或更多种批准的酪氨酸激酶抑制剂。PACE试验的注册于2011年10月完成。主要作者Eduardo Cortes在一份声明中表示：“最终的PACE结果表明，ponatinib为这一人群提供了持续的、有临床意义的缓解。” 在平均56.8个月随访期间，267例患者中，有60％（n=159）达到主要细胞遗传学缓解（MCyR）。54%（n=144）的患者达到完全细胞遗传学缓解。40％（n=108）的患者达到主要分子学缓解（MMR），24％（n=64）达到分子学缓解。在中位随访期间，12个月估计有82％的患者达到MCyR，5年时达到MMR的患者估计有59％持续缓解。 研究人员发现，缓解与长期结果相关。预计5年无进展生存期（PFS）为53％，总生存期（OS）为73％。PFS和OS率在耐药/不耐受和T315I亚组中相当。 参考资料 Thomas O H，William C S，Zhu X T，et al． AP24534，a Pan － BCR － ABL Inhibitor for Chronic myeloid Leukemia，Potently Inhibits the T315I mutant and overcomes mutation － based resistance［J］． Cancer Cell，2009( 16) : 401 －412． https://mp.weixin.qq.com/s/IOh7d9EToLdEezLAk6iTGw https://mp.weixin.qq.com/s/jahs07L2xB7qUClYSDFNXA

胃癌在我国是一种高发致死的癌症，在临床上，根据HER2的指标来选择相应敏感的靶向药物治疗，需要多吃一些富含维生素的新鲜蔬菜、水果，术后除了进行化疗之外，还可以选用赫赛汀等靶向药物进行治疗。除此之外，还有其他治疗选择吗？今天我们就来了解一下，一线治疗晚期HER2阳性胃癌患者的最新进展。 INTEGA试验： INTEGA是一项随机、对照、2期试验，评估了伊匹木单抗/FOLFOX+纳武利尤单抗+曲妥珠单抗一线治疗HER2阳性胃/胃食管结合部癌患者的疗效。所有患者按照1:1的比例随机分成两组，一组（N=44）接受曲妥珠单抗+纳武利尤单抗+伊匹木单抗，然后接受曲妥珠单抗+纳武利尤单抗继续治疗；另一组（N=44）接受曲妥珠单抗+纳武利尤单抗+FOLFOX。 主要入组标准：不可切除局晚期或转移性胃/胃食管结合部癌；未经系统治疗；ECOG PS 0或1；排除明确HER2阴性患者。分层因素：手术史（是 vs.否）；HER 3+ vs. HER 2+/ISH+。 该试验的主要终点为总生存期（OS）（12个月，48个月），次要终点为安全性和耐受性、PFS（无进展生存期）、ORR（客观缓解率）、生活质量、转化研究（第一个治疗周期结束后采集活检样本）。 研究结果显示： FOLFOX+纳武利尤单抗+曲妥珠单抗将12个月OS率提高到70%。伊匹木单抗/纳武利尤单抗/曲妥珠单抗组和FOLFOX/纳武利尤单抗/曲妥珠单抗组的中位OS分别为16.4个月和21.8个月，中位PFS分别为3.2个月和10.7个月。 两组患者安全性≥3级不良事件（AEs）发生率相近。≥3级AEs发生率：FOLFOX/纳武利尤单抗/曲妥珠单抗组为81 %; 伊匹木单抗/纳武利尤单抗/曲妥珠单抗组为 82%；FOLFOX/纳武利尤单抗/曲妥珠单抗组的生活质量（QLQ C30）在治疗后的前8周内有显著的改善。 液体活检分析显示，ctDNA是一种预测疗效和HER2突变的生物标志物，高ctDNA负荷与较短的生存期（OS/PFS）相关；ctDNA负荷与曲妥珠单抗治疗导致的HER2突变相关。 结论： 与TOGA方案相比，曲妥珠单抗+纳武利尤单抗+FOLFOX方案显示出良好的疗效。 ZW25（Zanidatamab）+化疗一线治疗HER2阳性胃食管腺癌： ZW25是一种基于HER2靶点的双特异性抗体，同时具有曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的HER2结合特征。 在一项关于ZW25的多中心、开放标签、2期研究中，评估了ZW25联合化疗一线治疗HER2阳性胃食管腺癌患者的疗效。所有患者被随机分成三组，第一组（N=14）接受ZW25+CAPOX（21天/周期），剂量为：ZW25 30mg/kg或静脉注射1800/2400mg （每3个周期的第1天）；第二组（N=2）接受ZW25+FP（21天/周期），剂量为：ZW25 30mg/kg或静脉注射1800/2400mg （每3个周期的第1天）；第三组（N=20）接受ZW25+FP（28天/周期），剂量为：ZW25 20mg/kg或静脉注射1200/1600mg （每2个周期的第1、15天），mFOLFOX6-1或-2，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。 主要入选标准：不可切除的局部晚期或转移性HER2阳性胃食管腺癌；未经HER2靶向治疗；ECOG评分0或1；6个月内未接受新辅助/辅助治疗。 该试验的主要终点为安全性和ORR（客观缓解率），次要终点为ORR、安全性、DCR（疾病控制率）、DOR（缓解持续时间）和PFS（无进展生存期）。 数据截止时间为2021 年7月 28 日，研究结果显示： ZW25联合化疗一线治疗HER2阳性胃食管腺癌安全有效。ZW25+CAPOX方案治疗后，患者获益最显著，ORR达92%, DCR达100%,中位DOR未达到。 常见的TRAEs包括：腹泻(9%)，急性肾损伤 (6%)，低钾血症(6%)。未观察到(≥3级)输液相关反应或心脏毒性事件。 结论： ZW25联合化疗一线治疗HER2阳性胃食管腺癌ORR达75%。基于此，一项ZW25联合化疗±PD-1 抑制剂治疗胃食管腺癌的随机对照III期研究(HERIZON-GEA-01)即将开始招募患者。 DisTinGuish试验： DisTinGuish是一项多中心、开放标签、2a期研究，评估了DKN-01（DKK1抑制剂）+替雷利珠单抗+化疗一线治疗胃食管腺癌患者的疗效。所有患者接受DKN-01+替雷利珠单抗+奥沙利铂+卡培他滨，剂量为：DKN-01 300 mg（第1、15天），静脉注射；替雷利珠单抗 200 mg（第1天）静脉注射; 奥沙利铂130 mg/m2 （第1天）;卡培他滨 1000 mg/m2（第1-15天），直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。 主要入选标准：晚期胃/胃食管结合部癌；具有可测量病灶；未经系统治疗；ECOG PS 0或1；6个月内未接受新辅助/辅助治疗。分层因素：DKK1 表达(高 H-score ≥35 vs. 低 H-score < 35 )。 该试验的主要终点为ORR（客观缓解率），次要终点为DOR（缓解持续时间）、DCR（疾病控制率）、PFS（无进展生存期）、OS（总生存期）。 DKK1可调控Wnt和Akt信号传导；DKK1通过下调NK细胞的功能和增强MDSC的活性来发挥抑制抗肿瘤免疫的功能；肿瘤细胞分泌的DKK1促进增殖、转移和血管生成;DKN-01是靶向DKK1的lgG4抗体，与DKK1结合可抑制DKK1介导的生物事件，促进肿瘤细胞凋亡。 研究结果显示：DKN-01+替雷利珠单抗+化疗一线治疗胃食管腺癌ORR可达68.2%。在所有接受一个完整治疗周期的患者中，ORR达68.2%。高表达DKK1患者的ORR为90%,低表达DKK1患者的ORR为55.6%。患者对该组合疗法的应答和肿瘤的PD-L1表达水平无关。即使PD-L1 CPS <5,而DKK1高度表达的患者，ORR可达到100%。 结论：DKN-01+替雷利珠单抗+化疗一线治疗胃食管腺癌ORR可达68.2%。肿瘤高度表达DKK1的患者ORR更高，疗效应答和肿瘤PD-L1表达水平无关。

中国拥有全世界最为庞大的胃癌患者群体，同时发病率也远高于世界平均水平，居世界前列。根据最新的癌症统计数据，胃癌已成为我国仅次于肺癌的第二大癌种。免疫疗法为胃癌患者带来新的治疗选择，今天我们一起来了解一下一线治疗晚期HER2阴性患者的免疫疗法有哪些。 CheckMate 649试验 纳武利尤单抗联合化疗或伊匹木单抗一线治疗HER2阴性GC/GEJC/RAC（胃癌/胃食管交界癌/胃食管腺癌）： CheckMate 649是一项随机、多中心、开放标签的3期试验，该研究共纳入了2031例患者，按1:1:1的比例被随机分成三组，第一组（N=789）接受360mg的纳武利尤单抗+XELOX或240mg的纳武利尤单抗+FOLFOX；第二组（N=833）接受XELOX或FOLFOX；第三组接受纳武利尤单抗（1mg/kg）+伊匹木单抗（3mg/kg）之后，继续接受240mg的纳武利尤单抗。 该试验的主要入组标准：未经治疗的、不可切除的晚期或转移性胃癌/胃食管交界癌/胃食管腺癌；ECOG 评分0或1；排除明确HER2阳性患者。分层因素：肿瘤细胞PD-L1表达(1% vs. <1%);地区(亚洲vs美国/加拿大vs.其他)；ECOG PS (0 vs. 1);化疗(XELOX vs. FOLFOX)。 该研究的主要终点为纳武利尤单抗+化疗组vs.化疗组：OS（总生存期）和PFS（无进展生存期）（BICR）（PD-L1 CPS≥5），次要终点为纳武利尤单抗+化疗组vs.化疗组：OS（PD-L1 CPS≥1，所有随机人群）以及纳武利尤单抗+伊匹木单抗 vs.化疗组:OS（PD-L1 CPS≥1，所有随机人群）。 该研究更新了纳武利尤单抗联合化疗治疗这类患者的长期随访结果，并首次公布了纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合疗法的试验结果。数据截止时间为2021年5月27日，至少随访时间：纳武利尤单抗+化疗组为24.0个月，纳武利尤单抗+伊匹木单抗组为35.7个月。 试验结果显示： 在纳武利尤单抗+化疗对比化疗的试验中，更新了长期随访数据，并新增了MSI-H/MSS人群数据，如图1、图2所示： 图1： 图2： 由此可以看出，纳武利尤单抗+化疗对比化疗，PD-L1 CPS ≥5和所有患者均获益显著； MSI-H患者获益程度更大。 但是，在PD-L1 CPS ≥5患者中，纳武利尤单抗+伊匹木单抗对比化疗OS未能获益。对于PD-L1 CPS≥5的人群，中位OS分别为11.2个月和11.6个月;对于所有人群，中位OS分别为11.7个月和11.8个月。 在PD-L1 CPS ≥5患者中，纳武利尤单抗+伊匹木单抗中位PFS不足3个月。对于PD-L1 CPS ≥5的人群，中位PFS分别为2.8个月和6.3个月;对于所有人群，中位PFS分别为2.8个月和7.1个月。 纳武利尤单抗+伊匹木单抗组ORR（客观缓解率）不足30%，低于化疗组，但中位DOR（缓解持续时间）更长，约为化疗组2倍。在MSI-H患者中，纳武利尤单抗+伊匹木单抗对比化疗OS显著延长，ORR显著提升（70% vs.57%）。 安全性： 纳武利尤单抗联合化疗或伊匹木单抗一线治疗HER2阴性GC/GEJC/EAC安全性可耐受。 常见≥3级不良反应： 纳武利尤单抗+化疗组：嗜中性白血球减少(15%),中性粒细胞减少(11%)和贫血(6%) 。 纳武利尤单抗+伊匹木单抗组：脂肪酶升高(7%)、淀粉酶升高(4%)、AST/ALT升高(各4%)。 化疗组：嗜中性白血球减少(11-13%)、中性粒细胞减少(9-10%)和腹泻(3-4%)。 结论： 纳武利尤单抗+化疗对比化疗在OS、PFS、ORR、 mDOR方面均显示出显著获益。延长随访的最新数据进一步支持纳武利尤单抗+化疗作为晚期GC/GEJC/EAC HER2阴性患者的一线标准治疗方案。纳武利尤单抗+伊匹木单抗对比化疗未能带来疗效获益。 ORIENT-16试验 信迪利单抗联合化疗对比化疗一线治疗HER2阴性胃/胃食管结合部癌： ORIENT-16是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期试验，该试验共纳入了650例患者，按1：1的比例被随机分成两组，一组（N=327）接受信迪利单抗+XELOX（6周期），随后接受信迪利单抗+卡培他滨；另一组（N=323）接受安慰剂+XELOX（6周期），随后接受安慰剂+卡培他滨，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性，最长24个月。 该试验的主要入组标准：不可切除局晚期或转移性胃/胃食管结合部癌；未经系统治疗；ECOG PS 0或1；排除明确HER2阳性患者。 该试验的主要终点为OS（总生存期）（PD-L1 CPS≥5；总体人群），次要终点为PFS（无进展生存期）、ORR（客观缓解率）、DCR（疾病控制率）、DOR（缓解持续时间）以及安全性。 该研究数据截止到2021年6月20日，中位随访时间为18.8个月。试验结果显示： PD-L1 CPS≥5和所有患者中，信迪利单抗+化疗对比化疗OS获益显著。对于PD-L1 CPS≥5的人群，信迪利单抗联合化疗组中位OS为18.4个月，比化疗组延长5.5个月，死亡风险降低34%；对于所有人群，信迪利单抗联合化疗组中位OS为15.2个月，比化疗组延长2.9个月，死亡风险降低23.4%。 多数亚组患者接受信迪利单抗+化疗治疗得到OS获益。 ECOG PS 0分和无肝转移患者可能是信迪利联合化疗的优势人群。 在PD-L1 CPS≥5和所有患者中，信迪利单抗+化疗对比化疗显著延长PFS。对于PD-L1 CPS≥5人群，信迪利单抗联合化疗组中位PFS为7.7个月，比化疗组延长1.9个月，疾病进展风险降低37.2%；对于所有人群，信迪利单抗联合化疗组中位PFS为7.1个月，比化疗组延长1.4个月，疾病进展风险降低36.4%。 信迪利单抗+化疗组患者ORR提高，中位DOR延长。信迪利单抗联合化疗组患者的ORR （研究者评估）达58.2%；中位DOR为9.8个月，优于化疗组患者的48.4%和7.0个月。 安全性： 信迪利单抗+化疗组和化疗组≥3级不良事件（TRAEs ）发生率分别为59.8%和52.5%。两组最常见的TRAEs (≥20%)是血小板/中性粒细胞/白细胞计数减少、贫血、恶心、 呕吐、AST/ALT升高、食欲减退。信迪利单抗+化疗组有6例(1.8%)、化疗组有2例(0.6%)患者发生导致死亡的TRAE。 结论： 对于中国胃/胃食管结合部癌患者一线治疗，信迪利单抗联合化疗对比化疗治疗，PD-L1 CPS≥5和所有随机患者的OS和PFS显著延长，未见新的安全信号。

食管癌是全球第六大癌症相关死亡的原因。目前认为氟尿嘧啶和含铂类化疗是无法切除晚期、复发性、转移性食管鳞癌患者的一线治疗选择。但是，对氟尿嘧啶和含铂类化疗耐药的患者，还没有公认的标准化疗方案。今天我们就来了解一下食管鳞癌一线化疗耐药后的化疗方案。 紫杉醇用5周停2周方案对比多西他赛二线治疗食管鳞癌： OGSG1201试验共纳入了80例患者，这些患者被随机分为两组，一组（n=41）接受多西他赛DTX（70 mg/m2每周期第1天用药，21天1个周期）；另一组（n=39）接受紫杉醇PTX（100 mg/m2每周期第1、8、15、22、29、36天用药，49天1个周期）。主要入选标准：一线接受氟尿嘧啶或铂类为基础化疗进展的不可切除晚期或转移性食管鳞癌；ECOG PS 0或1 该研究的主要终点为总生存期（OS），次要终点为无进展生存期（PFS），至治疗失败时间（TTF），客观缓解率（ORR）和安全性。 研究结果显示：紫杉醇对比多西他赛二线治疗食管鳞癌ORR和DCR（疾病控制率）提高。紫杉醇组和多西他赛组的ORR分别为：25.6%和7.7%；两组的DCR分别为：74.4%和35.9%。与多西他赛组相比，紫杉醇组患者的生存期延长1.5个月，中位OS为8.8个月vs. 7.3个月, 患者死亡风险降低了38%(HR=0.62 [95%CI 0.38-0.99], P=0.047)。多西他赛组和紫杉醇组的中位PFS分别为2.1个月和4.4个月，紫杉醇组的疾病进展或死亡风险降低了51 % (HR=0.49 [95%CI 0.30-0.78], P=0.02)o 安全性数据显示：≥3级不良反应（AE）中，紫杉醇组中性粒细胞/白细胞减少以及发热性嗜中性球减少症的发生率低于多西他赛组。紫杉醇组所有级别的神经病变的发生率高于多西他赛组。 研究结论：紫杉醇对比多西他赛二线治疗食管鳞癌的疗效和安全性更优。

一、概述 急性淋巴细胞白血病（acutelymphoblasticleukemia，ALL）是血液系统常见的恶性肿瘤性疾病，好发于儿童，是儿童期最常见的恶性肿瘤，成人ALL约占成人急性白血病的20%~30%[1]。 近年来，随着ALL的诊断方法和治疗方案的不断改进，患者治疗后的完全缓解（complete remission，CR）率和长期总体生存（overall survival，OS）率均有了较大程度的提高，其中儿童ALL整体治疗效果尤为理想，文献报道中患儿CR率>90%，长期OS率可达85%；成人ALL治疗效果整体而言差于儿童，近年来随着“儿童样”ALL治疗方案在成人患者中的应用，患者的CR率也可达85%~90%，同时长期OS率为30%~50%[2]。但是，复发难治性ALL预后不良仍是亟待解决的问题。博纳吐单抗（Blinatumomab）的出现解决了这一难题。 Blinatumomab是由安进公司研发的双特异性抗体药物，2017年获得美国食品药品管理局（FDA）正式批准，用于复发难治性急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）的治疗。Blinatumomab是一种在中国仓鼠卵巢（CHO）细胞中表达的双特异性肿瘤免疫治疗药物，它通过一条多肽链将靶向肿瘤细胞以及T细胞表面抗原的两种单克隆抗体的可变区连接起来[3]。 二、双特异性抗体药物的研发进程 双特异性抗体药物的研发过程可谓跌宕起伏，首先经历了艾滋病（AIDS）双特异性抗体药物的失败，再从首个双抗药物获批到退市，再到Blinatumomab的获批上市，一波三折后终见曙光[4]。 三、博纳吐单抗的临床试验数据 Blinatumomab2014在FDA的加速批准是基于其在ALL患者体内进行的一项关键性Ⅱ期临床研究(NCT01466179)，2项支持性Ⅱ期临床研究(NCT00560794和NCT01209286)[5]。 MT103-211试验(NCT01466179)是一项关键性多中心、单臂、Ⅱ期临床试验，纳入189例Ph染色体阴性的复发/难治ALL患者，每6周为1个周期，包括第1周blinatumomab9μg/d，2～4周28μg/d持续静脉滴注。2个周期治疗后，81例患者(42．9%)达到CR或CRh，其中32例(39．5%)进行异基因造血干细胞移植。中位随访期为8.9个月，中位总生存期为6.1个月，再次证实blinatumomab药物的安全性和有效性[6]。 经blinatumomab诱导及巩固治疗后微小残留病(MRD)持续存在或复发的患者(n=21)纳入了一项多中心、单臂、Ⅱ期临床试验(NCT00560794)。患者接受治疗的前4周给药剂量为15μg·m－2·d－1，之后停药2周。对于有疗效的患者继续进行3个疗程巩固治疗。结果显示，在接受blinatumomab给药的第1个疗程中，仅1例患者因不良反应退出试验，其余患者在经过1个疗程治疗后，有16例达到MRD阴性，缓解率为80%。其中12例难治性病灶的患者，在接受blinatumomab治疗前从未达到过MRD阴性。中位随访时间405d的无复发生存率为78%。长期随访33个月的结果显示，经blinatumomab治疗后患者的血液学无复发生存率达61%，接受造血干细胞移植亚组患者的血液学无复发生存率为65%，结果表明，blinatumomab能使患有持续或难治性病灶的B细胞急性淋巴细胞白血病患者得到长期完全缓解[7]。 另外一项多中心、单臂、Ⅱ期临床试验(NCT01209286)也证明了blinatumomab用于R/RALL的有效性。对纳入试验的36例R/RALL患者，首先给予2个疗程blinatumomab治疗，之后，有疗效且尚未进行造血干细胞移植的患者继续给予3个疗程治疗。主要终点为CR/CRh，次要终点为MRD响应、造血干细胞移植率、无复发生存期(RFS)以及OS。结果显示，25例(69%)患者达到CR/CRh，88%患者具有MRD响应，中位OS为9.8个月(95%CI:8.5～14.9个月)，中位RFS为7.6个月(95%CI:4.5～9.5个月)。30例(52%)患者在达到CR/CRh后接受了造血干细胞移植[8]。 由于blinatumomab展现出较传统化疗的优越性，研究人员开展了一项多机构、开放性Ⅲ期临床试验证实blinatumomab比常规化疗更有效。该试验将患者以2∶1比例随机分成试验组和化疗组，267例患者采用blinatumomab方案治疗，109例患者接受常规二线化疗。blinatumomab组的mOS更长（7.7个月vs.4.0个月，P=0.01），生存率更高（34%vs.16%，P<0.001），3级及以上中枢神经系统毒性发生率分别为9.4%和8.3%，3级CRS发生率分别为4.9%和0。该结果显现出blinatumomab较化疗疗效更佳，不良反应更低，2017年美国FDA基于此项研究成果正式批准blinatumomab单药用于复发难治性B-ALL的治疗[9]。 四、结语 随着博纳吐单抗和CAR-T等新疗法相继出现，近年来ALL的治疗取得了突破性进展，然而挑战依然存在。博纳吐单抗在治疗无论Ph阳性还是阴性的复发难治性ALL、MRD阳性ALL中均取得较好的疗效，且耐受性良好。获得完全缓解且MRD阳性的患者应用博纳吐单抗后，80%可达到MRD水平缓解。但博纳吐单抗用于初治ALL仍然存在诸多问题亟需解决，期待在联合用药方向blinatumomab能有好的表现。也希望能有越来越多治疗ALL乃至其他肿瘤的新药可以被研发出来，为患者带来新的生机。 参考文献 [1]中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会，中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组.中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南（2016年版）［J］.中华血液学杂志，2016，37（10）:837-845. [2]王建祥.中国复发难治急性淋巴细胞白血病的治疗概况[J].中国实用内科杂志,2021,41(04):283-290. [3]FDA．Pharmacology Review of blinatumomab［EB/OL］.［2014-12-03］． [4]https://mp.weixin.qq.com/s/45moCpFY7egMVx3PZxUthg [5]FDA．Clinical pharmacology biopharmaceutics review of blinatumomab［EB/OL］．( 2014- 12-03) ． [6]Topp MS，Gkbuget N，Stein AS，et al． Safety and activity of blinatumomab for adult patients with relapsed or refractory B-precursor acute lymphoblastic leukaemia: a multicentre，single-arm，phase 2 study［J］． Lancet Oncol，2015，16( 1) : 57 － 66． [7]TOPP MS，GKBUGET N，ZUGMAIER G，et al．Long-term follow-upof hematologic relapse-free survival in a phase 2 study of blinatumomabin patients with MRD in B-lineage ALL［J］．Blood，2012，120( 26) : 5185 － 5187． [8]TOPP MS，GKBUGET N，ZUGMAIER G，et al． Phase II trial of theanti-CD19 bispecific T cell-engager blinatumomab showshematologic and molecular remissions in patients with relapsedor refractory B-precursor acute lymphoblastic leukemia［J］． J Clin Oncol，2014，32( 36) : 4134 － 4140． [9]邬芝雅,谷帅,凡学婷,冯继锋.博纳吐单抗治疗急性淋巴细胞白血病的研究进展[J].中国肿瘤临床,2021,48(11):576-580.

非霍奇金淋巴瘤主要发生在淋巴结、脾脏、胸腺等淋巴器官，是具有很强异质性的一组独立疾病的总称。临床研究显示非霍奇金淋巴瘤多为为B细胞型，占总数70%～85%。我国比较常见，在恶性肿瘤排位前10位以内。以下是针对非霍奇金淋巴瘤的治疗方案，建议收藏！ 一、CD20单抗 1、利妥昔单抗 利妥昔单抗是一种单克隆抗体，与B-淋巴细胞上的CD20抗原结合。通过细胞毒性作用和细胞毒杀伤肿瘤B细胞 因其定向高效产生细胞毒作用，抗增殖效应及诱导凋亡，不断消耗B细胞产生抗体。可有效避免广泛的免疫抑制，安全性高。 2、奥法木单抗 奥法木单抗与CD20分子结合，在体外产生B细胞裂解 在临床研究中，慢性淋巴细胞白血病患者疾病没有出现恶化，证实了奥法木单抗有较强的耐受性和安全性 3 Obinutuzumab Obinutuzumab作为单克隆抗体，与CD20结合后产生免疫效应细胞机制，比利妥昔单抗更高亲和力的纯化蛋白质，应答率更高 二、CD52单抗 1、 Alemtuzumab Alemtuzumab与抗体依赖性细胞介导的细胞表面结合后导致细胞裂解，具有更高安全性。 三、CD30单抗 1、本妥昔单抗 一线治疗联合阿霉素，长春碱和达卡巴嗪（AVD）治疗，临床数据表明，患者的缓解率和生存率大幅提高 四、CD79b单抗 1 、polatuzumab+化疗药物耦连成vedotin-piiq 在结合CD79b后，将polatuzumabvedotin-piiq内化，并且通过蛋白酶，在细胞内递送MMAE从而杀死分裂细胞。大幅提高患者反应，改善患者临床结局。 五、免疫检查点抑制剂 1、K药(帕博利珠单抗) 的PD－1受体与其配体与其受体结合，抑制T细胞增殖和细胞因子生成 可以大幅提高患者生存期，并且副作用较小 2、O药(纳武单抗) O药可以和人体免疫细胞T细胞结合，防止黑色素瘤细胞到达T细胞。临床数据显示，O药可以大幅提高患者生存率。 六、免疫调节剂 1、沙利度胺 沙利度胺为谷氨酸衍生物，可以起到抑制血管生成及抗肿瘤作用 2、来那度胺 来那度胺，由美国Celgene生物制药公司开发，具有抗肿瘤的作用，效果明显。临床数据显示超过一半的病人服用该药后可以延长存活时间达到3年以上。 七、CART免疫疗法 1、Axicabtagene ciloleucel Axicabtagene ciloleucel是一种自体抗CD16嵌合抗原受体(CAR) T细胞疗法，临床数据表明，axicabtagene ciloleucel可使92%的接受细胞免疫治疗的惰性非霍奇金淋巴瘤患者产生缓解。 2、Tisagenleucel 2017年8月Tisagenleucel获得FDA的审批，用于治疗儿童或者青年人非霍奇金淋巴瘤。 八、靶向治疗 1、蛋白酶体抑制剂 ：硼替佐米 硼替佐米是国内首个蛋白酶体抑制剂，2003年FDA审批通过了硼替佐米用于多发性骨髓瘤(MM)的临床治疗。临床数据显示硼替佐米可大幅提高患者生存率。 2、伊沙佐米 伊沙佐米（Ixazomib）是一种可逆地抑制蛋白酶体，用于多发性骨髓瘤谱系疾病，疗效确切、起效迅速。 3、卡非佐米 卡非佐米是一种蛋白酶体抑制剂，能够降解泛激素蛋白。临床研究评估了266名复发性或者难治性多发性骨髓瘤的患者，数据证明卡非佐米可以有效抑制患者症状。 九、BTK(布鲁顿酪氨酸酶) 1、阿卡替尼 阿卡替尼是一种用于抑制布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 功能的靶向治疗用药，可以抑制恶性 B 细胞肿瘤的生长及存活，临床数据显示使用阿卡替尼进行治疗的患者阿卡替尼，安全持续性时间长。 2、奥布替尼 奥布替尼是一种具有高度选择性的抑制剂，主要用于治疗淋巴瘤。与其他药物相比具有副作用轻，持续时间长的特点。 十、3K 抑制剂 1、代拉利司(idelalisib) 艾代拉利司是一种在正常和恶性B-细胞内表达的PI3Kδ激酶的抑制剂，可以加速恶性B-细胞凋亡，抑制肿瘤细胞增殖。大幅提高患者患者率以及生存率。 2、copanlisib 2017年，copanlisib在美国获得加速批准，医疗机构对142名患者进行了临床试验，实验数据表明copanlisib可以提高非霍奇金淋巴瘤患者的患者率以及生存率。 3、duvelisib Duvelisib是PI3K的抑制剂，对恶性B细胞起到抑制作用，受duvelisib治疗的患者无进展生存期显著延长，患者死亡率大幅降低。 以上是关于非霍奇金淋巴瘤的治疗方案，建议收藏！

多发性骨髓瘤是一种恶性浆细胞病，常伴有多发性溶骨性损害、高钙血症、贫血、肾脏损害。目前还无法治愈，随着各种治疗多发性骨髓瘤新药问世，药物联用的治疗方案也不断更新。以下是整理出治疗多发性骨髓瘤的有效方案。 1、来那度胺(或泊马度胺或沙利度胺)+地塞米松 临床研究显示，来那度胺+地塞米松可降低肿瘤负荷，相对于单药治疗，两种药物联合后可以有效观察到肿瘤体积有明显变小，并且抑制细胞增殖从而诱导凋亡。此外，在药物联用后，多发性骨髓瘤细胞株表现出独特的基因表达模式。 2、卡非佐米(或伊沙佐米或硼替佐米)+来那度胺+地塞米松 临床研究显示，使用卡非佐米+来那度胺+地塞米松进行治疗，患者的无进展生存时间和总体响应率都有明显提升。大幅延长了疾病的控制时间，并且该治疗方案的耐受性可控。 3、硼替佐米(或卡非佐米)+环磷酰胺+地塞米松 医疗机构对多发性骨髓瘤治疗展开研究，一组使用硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松，另一组使用单药治疗。研究结果显示，使用硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松，完全缓解率和深度反应率大幅提升，能够提高患者的临床效果，并且不会增加不良反应，安全性良好。 4、埃罗妥珠单抗（或打雷木单抗)+来那度胺+地赛米松 医疗机构对多发性骨髓瘤治疗展开研究，一组使用埃罗妥珠单抗+来那度胺+地赛米松，另一组则使用单药治疗，数据显示，使用该组药物进行联合治疗，中位无进展生存期大幅延长，总反应率提高。死亡风险降低，此外最常见的3级或4级不良事件是中性粒细胞减少症。 5、硼替佐米+阿霉素+地塞米松 医疗机构对多发性骨髓瘤治疗展开研究，一组使用硼替佐米+阿霉素+地塞米松，另一组使用单药硼替佐米，结果显示该组药物联合治疗，相比于单药治疗可以降低患者血清免疫抑制分子水平，但是相比于单药治疗，不良反应更多，安全性较低。 6 、帕比司他+硼替佐米+地塞米松 医疗机构对多发性骨髓瘤治疗展开研究，一组使用帕比司他+硼替仿米+地塞米松，另一组用安慰剂，研究数据证明使用药物联合治疗的的患者组，中位无进展生存期和客观缓解率大幅提升。但是联合治疗对胎儿有潜在风险，孕妇应避免使用。 7、埃罗妥珠单抗+硼替佐米+地寒米松 医疗机构对埃罗妥珠单抗+硼替佐米+地寒米松三者联用展开了研究，研究数据表明，结果表明三药联用患者耐受性良好，可显著延长复发/难治性MM患者的无进展生存期，疾病进展或死亡风险显著降低30%。。此外会出现一定副作用，主要表现为疲劳，腹泻，发热，便秘，咳嗽，周围神经病变等。 8、马法兰+泼尼松+沙利度胺或硼替佐米 研究数据显示，沙利度胺+马法兰+泼尼松可用于不适合移植患者的初始诱导治疗。,在非移植的患者在取得最佳疗效后到达平台期再进行维持治疗。 9、长春新碱+阿霉素+地塞米松 临床机构对长春新碱+阿霉素+地塞米松联用展开研究，临床数据显示，该组药物联用总有效率明显提升，并且出现疗效时间明显缩短，临床效果显著。此外使用该组药物会出现一定副作用，主要表现为对血象的影响。 10、地塞米松+环磷酰胺+依托泊苷+顺铂 医疗机构数据显示，地塞米松+环磷酰胺+依托泊苷+顺铂已经被广泛用于复发性疾病的治疗，挽救性联合化疗ORR 为30%~60%，总缓解率41%，中位PFS 为18.6 个月，OS 为28.6 个月。 11、地寒米松+沙利度胺+顺铂+阿毒毒+环磷酰胺+依杆泊苷+硼替佐米 医疗机构的研究数据显示，对于典型的多发性骨髓瘤治疗计划，可以使用诱导化疗(用于破坏尽可能多的骨髓瘤细胞的药物组合)。对于适合干细胞移植的多发性骨髓瘤患者，移植前需要进行初次诱导化疗，NCCN指南介绍地寒米松+沙利度胺+顺铂+阿毒毒+环磷酰胺+依杆泊苷+硼替佐米作为优先选择方案： 12、塞利尼索+地塞米松 医疗机构对塞利尼索+地塞米松组合展开研究，研究数据显示，对前期已接受中位7线治疗的多发性骨髓瘤患者，塞利尼索+地塞米松方案可以取得26%的客观缓解率(ORR)。 以上是多发性骨髓瘤联合用药方案整理，联合用药是一个系统工程，在多发性骨髓瘤病人的治疗中，两种药物、三种药物、甚至四种不同的药物进行联合应用已经很广泛。相对于单药治疗，效果更加突出，针对性也更强。但是每种药物作用机制不同，产生的副作用也不同，患者应遵循医嘱，选择用药方案。

一、概述 急性髓系白血病（acutemyelocyticleukemia，AML）是一种恶性血液病，病情发展迅速，发病率随着年龄增大而明显升高，平均发病年龄为66岁[1]。在美国AML患者中，适合接受骨髓移植治疗的患者不足百分之十，而且大多数患者化疗无效，易进展成复发或难治性AML，5年生存率不足百分之二十六[2]。 恩西地平（enasidenib，Idhifa）是一种异柠檬酸脱氢酶2（isocitratedehydrogenase2，IDH2）抑制剂，由Agios和Celgene联合开发，于2017年8月1日由美国食品药品管理局（FDA）批准上市，用于治疗携带IDH2基因突变的成人复发或难治性AML[3]。 enasidenib以甲磺酸盐的形式成药，化学名为：2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-]氨}-1,3,5-三嗪-2-氨]丙烷-2-醇甲磺酸盐，分子式为C19H17F6N7O•CH3SO3H（C20H21F6N7O4S），相对分子质量为569.48，难溶于水[4]。该药为片剂，有50、100mg两种规格。 二、enasidenib的合成路线 6-三氟甲基吡啶-2-甲酸（即1）与甲醇发生酯化反应生成2，2在乙醇钠、乙醇条件下与缩二脲发生缩合生成3，3在五氯化磷及三氯氧磷存在下发生氯代反应生成4，4依次与1-氨基-2-甲基-2-丙醇及2-三氟甲基-4-氨基吡啶发生亲核取代反应得到关键中间体7，最后7与甲磺酸成盐得到目标产物enasidenib[5]。合成路线如下图所示。 三、临床试验数据 一项纳入了199例复发性或难治性AML患者的单臂临床试验对恩西地平的有效性进行了评估，经RealTimeIDH2检测试剂盒检测，纳入者均为带有IDH2基因突变的患者。该试验评估了治疗后无疾病症状且血细胞计数完全恢复（称为完全缓解，CR）的患者百分比，以及治疗后无疾病症状且血细胞计数部分恢复（称为伴随血液学改善的完全缓解，CRh）的患者百分比。通过至少6个月的治疗，有19％的患者在第8.2个月（中位数）时出现了CR结果，有4％的患者在9.6个月（中位数）时出现了CRh结果[6]。该试验开始时，有157例患者因AML需要输全血或血小板，其中34％的患者在接受恩西地平治疗后不再需要输注血液或血小板。 四、结语 恩西地平是第一个通过干预肿瘤细胞的代谢来治疗AML的药物，是以分子生物学和生物化学为基础而研发的。它只抑制肿瘤细胞的酶，而不影响机体正常的三羧酸循环，显示出多层面的首创性。作为罕见病药物，由于诊断和适应症明确、疗效肯定，因而获得优先审批资格，研发时程9年终获批准[6]。恩西地平的获批为AML患者带来了希望，也为罕见病药物的研究带来了新的动力。希望国内外专家能研发出更多、更好的药物，解除患者的病痛。 参考文献 [1]Löwenberg B, Downing J R, Burnett A. Acute myeloid leukemia [J]. N Engl J Med, 1999, 341(14): 1051-1062. [2]Miller K D, Siegel R L, Lin C C, et al. Cancer treatment and survivorship statistics, 2016 [J]. CA Cancer J Clin, 2016, 66(A): 271-289. [3]U.S. FDA. FDA approves new targeted treatment for relapsed or refractory acute myeloid leukemia[EB/OL].(2017-08-02)[2017-10-10].https://www.medicalnewstoday.com/releases/318768.php. [4]黄丹燕.治疗急性骨髓性白血病新药恩西地平[J].药物评价研究,2018,41(04):703-706. [5]ZHANG S J． Methods of preparing 6-( aryl or heteroaryl) -1，3，5-triazine-2，4-diols and 6-( aryl or hetero-aryl) -1，3，5-triazine-2，4-diamines: WO，2017024134 A1［P］．2017-02-09． [6]US FDA．FDA approves new targeted treatment for relapsed or refractory acute myeloid leukemia［EB /OL］．［2017-08-01］．https: / /www．fda．gov /NewsEvents/Newsroom /PressAnnouncements/ucm569421．htm． [7]郭宗儒.首创的干预肿瘤营养代谢的恩西地平[J/OL].药学学报:1-6[2021-10-25].http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.2163.R.20211011.1358.002.html.

一、概述 急性髓系白血病（AML）是血液系统最常见的恶性克隆性疾病，治疗主要采用“3+7”诱导化疗及中大剂量阿糖胞苷为主的巩固化疗或异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），但疗效有限[1]。 BCL-2 等抗凋亡蛋白过度表达，是阻止肿瘤细胞凋亡以及产生耐药的一个重要因素，在白血病干细胞中常常检测到 BCL-2 的过度表达[2]。BCL-2是调控肿瘤细胞凋亡的关键分子，也是近年研究证实的白血病治疗新靶点。 维奈克拉（venetoclax，VEN）由美国艾伯维公司和瑞士罗氏公司旗下的基因泰克公司合作研发。VEN是首款BCL-2抑制剂，与既往AML治疗药物机制不同，它可以选择性地与BCL-2抗凋亡蛋白结合，从而导致肿瘤细胞死亡。 二、临床试验数据 VEN有着独特的抗肿瘤作用机制，因此其疗效和安全性良好，1b期研究的长期随访结果显示，VEN+AZA治疗后获得完全缓解（CR）的老年unfit AML患者，中位总生存期（OS）可达40.3个月[3]。 全球III期VIALE-A研究（该研究比较了VEN+ AZA 联合用药和 AZA单药的疗效和安全性）结果证实，对于老年初诊的患者，与AZA单药相比，VEN+AZA显著延长了患者的OS，中位OS可达14.7个月（vs 9.6个月），并将患者的死亡风险降低了34%；而且，患者的CR+CRi（复合完全缓解率）达66.4%，与AZA单药组（28.3%）相比提升了2倍以上；此外，微小残留病（MRD）缓解率也提升了近3倍（23.4% vs 7.6%），患者获得了更深度的缓解[4]。 三、上市进程 2015年，VEN被美国食品和药物管理局（FDA）授予突破性疗法，用于治疗复发或难治性白血病或淋巴细胞淋巴瘤患者。 2016年4月，美国FDA批准VEN用于具有17p 缺失且已经接受过至少一种先前疗法治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL） 患者。它成为FDA批准的第一个BCL-2抑制剂[5]。 2016年10月，该药物在欧盟企业获得国家批准，商标为“Venclyxto”。 2018年11月21日，美国FDA批准维奈托克与阿扎胞苷，地西他滨或阿糖胞苷联合使用，用于75岁或75岁以上人群（对无法接受化疗药物治疗的年龄较大的成年患者）的AML的一线治疗。 2020年10月16日，美国食品和药物管理局批准维奈克拉与阿扎胞苷、地西他滨或低剂量胞嘧啶（LDAC）联用，用于75岁或以上成人新诊断的AML，或有排除强化诱导化疗的合并症。 2020年12月2日，中国国家药监局批准维奈克拉片正式在中国市场上市，适应症为与阿扎胞苷或地西他滨或低剂量阿糖胞苷联用，治疗年龄75岁及以上或因合并症不适于接受强诱导化疗的新诊断成人AML患者。 四、结语 维奈克拉已经在世界多个国家上市，不管是单药使用还是联合使用，在CLL、小细胞淋巴瘤（SLL）和AML等疾病中都表现出良好的疗效。维奈克拉在中国的上市，为广大AML患者带来了新的希望，尤其是不适于接受强诱导化疗的患者。希望维奈克拉可以在中国获批更多的适应症，使更多的血液病患者获益。 参考文献 [1]VASU S, KOHLSCHMIDT J, MROZEK K, et al. Ten-year outcome of patients with acute myeloid leukemia not treated with allogeneic transplantation in first complete remission[J]. Blood Adv, 2018,2(13): 1645 -1650. [2]LAGADINOU ED, SACH A, CALLLAHAN K, et al. BCL2 inhibition targets oxidative phosphorylation and selectively eradicates quiescent human leukemia stem cells［J］. Cell Stem Cell, 2013, 12（3）: 329 -341. [3]https://news.medlive.cn/hema/info-progress/show-178551_112.html [4]DiNardo C JB,Pullarkat V,Thirman M,et al.A randomized,doubleblind,placebo-controlled study of venetoclax with azacitidine vs azacitidine in treatment-naive patients with acute myeloid leukemia ineligible for intensive therapy-VIALE-A.N Engl J of Med.2020;383(7):617-629. [5]NAPOLITANO G , IACOBELLIS A , MERLA A , et al. Bleedingafter invasive procedures is rare and unpredicted by platelet countsin cirrhotic patients with thrombocytopenia［J］ . Eur J Intern Med,2017, 38: 79 - 82.

急性淋巴细胞白血病（ALL）是一种起源于淋巴细胞的B系或T系细胞在骨髓内异常增生的恶性肿瘤性疾病。急性淋巴细胞白血病发病率约为0.67/10万。在油田、污染区发病率明显高于全国发病率。目前依据急性淋巴细胞白血病的不同，制定了更加针对性的治疗方案，并且取得比较好的疗效，以下是五种治疗急性淋巴细胞白血病药物汇总。 一 普纳替尼(T315Ph+) 普纳替尼适用于慢性粒细胞性白血病（CML），慢性髓性白血病（CML），急性淋巴细胞白血病（ALL）。临床数据显示12个月估计有82％的患者达到MCyR，5年时达到MMR的患者估计有59％持续缓解。此外研究人员发现，缓解与长期结果相关。 二 曲贝替定 曲贝替定主要用来治疗软组织肉瘤、对含铂药物敏感的复发性卵巢癌和急性淋巴母细胞白血病。临床数据显示曲贝替定可以大幅延长患者的无进展生存期。此外曲贝替定对子宫平滑肌肉瘤也有治疗效果。 三 靶向药物 奥英妥珠单抗 奥英妥珠单抗主要适用于成人复发或难治性前B细胞急性淋巴细胞性白血病。临床数据显示，使用该药物的患者，其完全缓解率和生存期大幅延长。需要注意在使用奥英妥珠单抗治疗时会出现一定副作用，主要表现为出血、发热、呕吐、头痛、发热性嗜中性球减少症。 四 博纳吐单抗 博纳吐单抗适用为费城染色体-阴性复发的或难治性B-细胞前体急性淋巴母细胞白血病的治疗(ALL)。临床研究证明，博纳吐单抗可以大幅杀死癌细胞，有70%的患者再也检测不出MRD（最小残留病灶），超过一半的患者已在病情缓解中存活了22.3个月。 五 Tisagencleucel(Kymriah) Tisagencleucel适用于治疗复发或难治性急性淋巴细胞白血病（R/R ALL）儿童和青少年患者，或者治疗复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴（R/RDLBCL）成人患者。Tisagenlecleucel作为FDA批准的首个嵌合抗原受体（CAR）T细胞免疫疗法，可以大幅提高患者总体缓解率。 急性淋巴细胞白血病虽然是一种恶性肿瘤，但随着医疗技术发展以及大量药物问世。已经可以对白血病患者的病情取得比较好的控制。大约80%的儿童和30%的成人能够获得长期无病生存，并且有治愈的可能。以上是五种治疗白血病药物盘点。请在医生指导下使用。

黑色素瘤是黑色素细胞来源的一种高度恶性的肿瘤, 多发生于皮肤，也可见于黏膜和内脏，约占全部肿瘤的3%。多发病于白种人，而深色皮肤的亚洲人和非洲人发病率较低。恶性黑色素瘤可由先天性或获得性良性黑素细胞痣演变而成。也可能是新发生。，缺乏特效治疗，预后差。因此，恶性黑色素瘤的早期诊断和治疗极其重要。以下是为大家整理的黑色素瘤用药。 一 BRAFV600E或V600K ： 1曲美替尼 曲美替尼由葛兰素史克公司，于2013年被美国FDA批准上市，作为单药或与达拉非尼联用治疗不可切除的或转移并携带BRAF V600E或V600K基因突变的黑色素瘤患者的治疗。医疗机构对该药物展开评估，数据显示使用该药物的患者的复发/死亡率较低。需要注意，曲美替尼作为单药不适用为接受既往BRAF-抑制剂治疗患者的治疗。 2达拉非尼 达拉非尼是一种BRAF抑制剂，FDA于2013年批准其治疗不能切除或转移的BRAF V600E突变的黑色素瘤。医疗机构对该药物展开评估，数据显示接受达拉非尼联合曲美替尼的治疗可以显著降低黑色素瘤患者疾病复发或死亡的风险。 3维罗非尼 威罗非尼是一种激酶抑制剂， 2015 FDA批准考比替尼与威罗非尼用于治疗转移性或不可切除性BRAF V600E或V600K突变黑色素瘤患者。临床数据显示，使用该组药物可以大幅延长患者无进展生存期，并且可以明显缩减肿瘤，需要注意的是，有野生型BRAF黑色素瘤患者中建议不使用维罗非尼 4考比替尼 考比替尼是一种口服小分子MEK拟制剂，2015年FDA批准其用于联合维莫非尼联合治疗BRAF V600E或者BRAF V600K突变阳性无法手术切除或者转移的黑色素瘤。临床机构对该药物展开了对照试验，结果显示使用考比替尼的患者在中位无进展生存期，中位总生存期，客观反应率，CR，PR，中位反应持续时间都有明显提升。 5贝美替尼+恩考芬尼 美国FDA批准贝美替尼联合恩考芬尼用于治疗BRAF V600E 或 V600K 突变引起的不可切除或转移性黑色素瘤，临床数据证明，该药物组合可以延缓疾病进展，改善总体生存率，并且具有良好的耐受性，此外需要注意该药物组合不适用于野生型BRAF患者治疗。 6伊马替尼 伊马替尼作为全球第一个靶向药物，2001年5月获批上市，标志着慢性粒细胞白血病的治疗进入了酪氨酸激酶抑制剂时代。临床研究数据显示，相比标准疗法伊马替尼在所有指标上都彰显出了显著的疗效。患者使用该药物治疗后，生存率大幅上升，并且大部分的患者在血液学上完全缓解。 尼妥珠单抗 尼妥珠单抗（Nimotuzumab），是我国第一个用于治疗恶性肿瘤的功能性单抗药物，临床上主要试用于与放疗联合治疗表皮生长因子受体 (EGFR) 表达阳性的III/IV期鼻咽癌。在临床评估中，使用尼妥珠单抗的患者肿瘤完全缓解率大幅提升。 二 NTRK 1恩曲替尼 恩曲替尼针对于成人转移性ROS1阳性非小细胞肺癌，或者是成人、12岁及以上儿童NTRK基因融合阳性实体瘤。医疗机构针对该药物在NTRK基因融合阳性实体瘤方面展开评估，数据显示，使用恩曲替尼的患者在总缓解率，缓解持续时间有明显改善。 2拉罗替尼 拉罗替尼是第一个口服、针对不同肿瘤NTRK基因融合的儿童和成年人都可以用的泛癌种靶向药。临床数据显示，服用拉罗替尼得患者总体缓解率极高，并且拉罗替尼在多种癌症类型中的表现都非常一致。 三 PD1： 1 O药：纳武单抗 O药适用于转移性黑色素瘤、肾癌、经过治疗的晚期非小细胞肺癌、转移性肺癌。医疗机构对该药物展开研究，数据表明，使用纳武单抗的患者具有临床意义的OS和PFS的改善，并且维持时间较长。 2 K药(帕博利珠单抗) 帕博利珠单抗联合化疗（卡铂联合紫杉醇）一线治疗转移性鳞状非小细胞肺癌（肺鳞癌），无需考虑PD-L1表达状态。也可用于经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。 临床数据显示，使用帕博利珠单抗的患者，可以大幅延长生存期。并且帕博利珠单抗在副作用方面有绝对性优势，3级及以上副作用发生率为17%，而化疗为68%！ 四 免疫治疗用药 1 PDL1 ：阿特珠单抗 医疗机构对阿特珠单抗治疗黑色素瘤展开研究，研究数据表明，与安慰剂加维莫非尼相比，阿特珠单抗联合维莫非尼和Cotellic有助于减少疾病恶化或死亡的危险。 2 CTLA-4抑制剂 ：伊匹单抗 伊匹单抗主要用于治疗无法切除或转移性黑色素瘤的成人和12岁或以上的儿童患者。和皮肤黑色素瘤（病理累及淋巴结超过1mm的患者且已经手术切除，包括总淋巴切除）的辅助治疗。研究数据显示，使用伊匹单抗的患者提高了总体存活率，此外使用伊匹单抗会出现一定副作用，主要表现为皮疹、腹泻、肝炎、甲状腺炎、肾上腺功能不足。 黑色素瘤与其他实体瘤相比，致死年龄更低。因此早期的发现和治疗极为重要。以上是治疗黑色素瘤的药物盘点，请在医生指导下使用。