导读：比美替尼（Binimetinib）是基于MEK通路研发的靶向药物，商品名为Mektovi®，它是一种MEK信号通路抑制剂，是由Array BioPharma公司开发的口服药物。鉴于COLUMBUS临床试验的可喜结果，比美替尼于18年6月27日在美国首次获批上市，用于无法切除或具有BRAF V600E或V600K突变的转移性黑色素瘤。在开始治疗之前，必须鉴定肿瘤样本中确定存在BRAF V600E或V600K突变。至此，抗黑色素瘤药物又添一员猛将。 尽管黑色素瘤仅占所有皮肤癌的1%，但它是侵袭性最强、死亡率最高的皮肤癌类型，必须高度重视。据统计，在全世界所有黑色素瘤病例中，约76%归因于过度暴露于紫外线辐射。尽管紫外线照射是恶性黑色素瘤的最重要原因之一，但其他危险因素，例如家族史，生活方式和饮食以及黑色素细胞痣也会导致黑色素瘤发病率增加。鉴于其逐年增加的患病率，2016年美国癌症协会（ACS）报告说，皮肤黑色素瘤现已分别成为男性和女性中第五和第七位最常见的癌症。 随着人们对黑色素瘤发病机制的深入研究，人们认识到异常信号传导对肿瘤细胞的增殖起到关键性作用。特别是MEK/RAS/RAF/ERK这些信号通路中的突变，在黑色素瘤形成中起到重要调控作用。因此，这些信号通路成为了有价值的治疗靶点。比美替尼（Binimetinib）正是基于MEK通路研发的靶向药物。 1.比美替尼简介 比美替尼（Binimetinib），商品名为Mektovi®，它是一种MEK信号通路抑制剂，是由Array BioPharma公司开发的口服药物。鉴于COLUMBUS临床试验的可喜结果，比美替尼于2018年6月27日在美国首次获批上市，用于无法切除或具有BRAF V600E或V600K突变的转移性黑色素瘤。在开始治疗之前，必须鉴定肿瘤样本中确定存在BRAF V600E或V600K突变。 2.比美替尼（Binimetinib）的作用机制 2.1比美替尼的药物效应 MEK蛋白被证实为多种癌症的治疗靶点，尤其是黑色素瘤。MEK抑制剂比美替尼通过可逆地抑制MEK1和MEK2，阻断信号通路向下游传导，从而抑制肿瘤细胞增殖。比美替尼在体外细胞系试验和体内小鼠成瘤模型中均可抑制ERK磷酸化。同时，比美替尼还可抑制BRAF突变的人源性黑素瘤细胞系中MEK依赖性磷酸化，并降低细胞活力。BRAF突变小鼠模型也证实了比美替尼对肿瘤生长的抑制。其作用机制图如下所示。 2.2比美替尼（Binimetinib）的药物动力 比美替尼主要通过UGT1A1的葡萄糖醛酸化代谢（占比美替尼代谢的61%），N-脱烷基化，酰胺水解和侧链乙烷二醇的解构也有助于比美替尼代谢。未改变的比美替尼代表血浆中药物暴露的约60%，活性代谢物M3（由CYP1A2和CYP2C19产生）代表暴露的8.6%。比美替尼的平均半数总剂量代谢时间为3.5小时，其中62%的剂量通过粪便排出，31%通过尿液排出。 研究表明，年龄（20-94岁），性别或体重，或轻度肝功能损害或严重肾功能损害，比美替尼的药代动力学基本不受这些因素的影响。与肝功能正常的受试者相比，中度或重度肝功能损害受试者的比美替尼暴露量（以药时曲线下面积为参考）增加了两倍。对于中度或重度肝功能损害的患者，比美替尼的用药剂量应降至30 mg，每两日一次。比美替尼的化学结构如下图所示。 3.临床试验 3.1 NEMO临床试验 在FDA于2018年批准比美替尼上市之前，进行了2项III期临床试验。第一项III期临床试验（NEMO，NCT01763164）是一项关于比美替尼与达卡巴嗪（Dacarbazine）单药治疗的对照研究。该研究共招募了402名黑色素瘤患者。按2:1分为两组，比美替尼组269名受试者，达卡巴嗪组133名受试者，主要观察终点为总生存期（OS）。比美替尼45mg，每日两次；达卡巴嗪组100mg/m2，每3周静注一次。结果显示，比美替尼组患者中位PFS为2.8个月，而达卡巴嗪组患者仅为1.5个月；比美替尼组中位OS为11.0个月，达卡巴嗪组中位OS为10.1个月。此外，与达卡巴嗪组相比，比美替尼组达到疾病控制的患者比例更高，为58.4%，而达卡巴嗪组仅为24.8%。该研究结果表明，比美替尼从各个方面都展现了优越性，是值得推荐的药物。 3.2 COLUMBUS临床试验 第二项III期临床试验（COLUMBUS，NCT01909453）是一项关于比美替尼和恩卡芬尼（Encorafenib）联合用药与维莫非尼（Vemurafenib）、恩卡芬尼单药治疗晚期BRAF突变黑色素瘤的随机对照研究。该研究中评估了Encorafenib和binimetinib作为其他MAPK抑制剂组合的更可耐受的替代物。该研究将577名受试者按1:1:1的比例随机分组，主要观察终点是无进展生存期（PFS）。临床试验结果显示，联合用药组PFS为14.9个月，恩卡芬尼组为9.6个月，维莫非尼组为7.3个月。这些结果表明，尽管BRAF抑制剂单药治疗可增加PFS，但大多数黑色素瘤患者在6-7个月产生耐药性，而MEK和BRAF抑制剂的联合用药可以显著改善患者的PFS。 4.比美替尼（Binimetinib）的安全性 根据两项II期临床试验（CMEK162X2110和CLGX818X2109）和一项III期临床试验（COLUMBUS）的研究结果表明，比美替尼最常见的不良反应（>25%）包括：疲劳，恶心，腹泻，呕吐，腹痛，关节痛，血肌酸磷酸激酶升高和肌痛。从总体上看，比美替尼的不良反应发生率较低且相对不严重，安全性相对可靠。 此外，已明确MEK抑制剂（如比美替尼）与BRAF抑制剂（如：恩考芬尼）联用可以发挥协同作用，并且还可以减少毒性反应。在当前的美国国家综合癌症治疗指南中，BRAF抑制剂/MEK抑制剂联合应用以及免疫疗法被推荐为一线治疗方式。 5.比美替尼（Binimetinib）的用量及用法 FDA推荐比美替尼与恩卡芬尼联合用药。比美替尼的推荐剂量为45 mg，每日两次，口服。恩卡芬尼的推荐剂量为450 mg，每日一次，口服。 如果出现充血性心力衰竭，左心室射血分数比基线值降低20%以上，危及生命的肺栓塞，视网膜静脉阻塞，间质性肺炎，4级葡萄膜炎，4级肌酸磷酸激酶（CPK）升高或CPK升高，伴有症状的肾功能损害，任何复发性4级毒性反应，应永久停用比美替尼。如果毒性反应较轻，可以停用比美替尼4周。恢复治疗初期，可采用30mg 每日两次的较低剂量，但不建议长期以较低剂量治疗。如果比美替尼永久停药，则恩卡芬尼也应该停药。每位患者的具体用药疗程还需遵循临床医生的医嘱。 6.比美替尼（Binimetinib）国内上市情况 截止到2021年12月，比美替尼尚未在中国大陆及港澳台地区获批上市，相信在不久的将来比美替尼会在国内上市，让更多的国内黑色素瘤患者朋友们获益。有需要的国内患者可以通过海外医疗服务机构如（医伴旅）获取国外上市版本，具体情况请咨询客服了解。 7.前景与展望 比美替尼的多项临床试验研究结果都证明了其治疗肿瘤的疗效，尤其对于存在BRAF和NRAS突变的黑色素瘤。鉴于比美替尼仅被FDA批准联合用药而不是单药治疗，目前它不是转移性黑素瘤的一线治疗。因此，与标准化疗或免疫治疗方案相比，应用比美替尼治疗时应注重个体化治疗。临床医生必须评估患者风险—效益中的几个因素，如药物副作用，治疗成本和患者生存受益等等。相信在不久的将来，比美替尼将会迎来适应症的拓展，再次绽放光芒！ 参考文献 [1] Gray-Schopfer V, Wellbrock C, Marais R. Melanoma biology and new targeted therapy. Nature. 2007;445(7130):851–857. [2] Arnold M, de Vries E, Whiteman DC, et al. Global burden of cutaneous melanoma attributable to ultraviolet radiation in 2012.Int J Cancer. 2018;143(6):1305–1314. [3] Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2016. CA Cancer J Clin. 2016;66(1):7–30. [4] Erdmann F, Lortet-Tieulent J, Schuz J, et al. International trends in the incidence of malignant melanoma 1953-2008–are recent generations at higher or lower risk? Int J Cancer. 2013;132(2):385–400. [5] Whiteman DC, Green AC, Olsen CM. The growing burden of invasive melanoma: projections of Incidence rates and numbers of new cases in six susceptible populations through 2031. J Invest Dermatol. 2016;136(6):1161–1171. 注：版权声明，本网站所有注明来源”医伴旅”的文字、图片和视频资料，版权均属于医伴旅网站所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得进行转载，否则将追究其法律责任。在取得书面授权转载时，须注明来源“医伴旅”，本网站所转载的文章目的是信息的传递，转载内容不代表本站立场。如有涉及请与我网站联系，进行删除。

导读：恩考芬尼（Encorafenib），其商品名为Braftovi™，2018年6月27日，被美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，其适应症为伴有BRAF V600E、BRAF V600K突变的黑色素瘤或不可切除的黑色素瘤。恩考芬尼是由诺华制药公司开发的小分子靶向药物，即BRAF激酶抑制剂，其代号为LGX-818，ONO-7702，是有丝分裂激活的细胞外信号调节激酶1（MEK1）和MEK2活性的可逆抑制剂，相比传统的黑色素瘤靶向药物，恩考芬尼（Encorafenib） 作用靶点更加直接有效，是黑色素瘤治疗的新利器。 黑色素瘤是一种高度恶性的皮肤癌，全球每年约有20万新发病例，其患者生存预后差。如果皮肤表皮细胞因紫外线照射、炎症等因素受损，很容易诱发其DNA突变，引起细胞恶性增殖，从而导致恶性黑色素瘤。DNA突变可以诱发黑色素瘤形成，其中以BRAF基因突变最为常见。BRAF编码蛋白的第600个氨基酸的突变率为60％-80％，其中以缬氨酸（V）突变为谷氨酰胺（E），即BRAF V600E突变，最常见；突变为赖氨酸（K）(BRAF V600K)次之。 恩考芬尼（Encorafenib），其商品名为Braftovi™，2018年6月27日，被美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，其适应症为伴有BRAF V600E、BRAF V600K突变的黑色素瘤或不可切除的黑色素瘤。 1.恩考芬尼（Encorafenib）简介 恩考芬尼是由诺华制药公司开发的小分子靶向药物，即BRAF激酶抑制剂，其代号为LGX-818，ONO-7702。恩考芬尼是有丝分裂激活的细胞外信号调节激酶1（MEK1）和MEK2活性的可逆抑制剂。MEK蛋白是细胞外信号相关激酶（ERK）途径的上游调节剂。这种信号通路存在于许多不同的癌症中，其中以黑色素瘤和大肠癌中最常见。 2.恩考芬尼（Encorafenib）的作用机制 恩考芬尼是黑色素瘤突变基因BRAF V600E、野生型BREF以及CREF激酶的抑制剂，可以抑制导致肿瘤细胞增殖的BRAF激酶。体外细胞系实验表明，恩考芬尼通过与NK1、LIMK1、LENK2、JEK1、JEK2、JEK3、MEK4以及STK36等激酶结合，能够有效抑制BRAF V600E、V600G以及V600K鼠源性肿瘤细胞系的增长。小鼠体内成瘤实验表明，恩考芬尼通过抑制RAF /ERK /MEK通路，诱导系统肿瘤细胞发生凋亡。其化学结构如下图所示： 3.恩考芬尼（Encorafenib）的临床数据 3.1临床试验设计 美国国立卫生院（NIH）联合多家医疗中心开展了一项多中心Ⅲ期临床试验，其代号为COLUNMBNS，临床试验编号为NCT01909453。该临床试验总计纳入了577例符合筛选标准的受试者，将受试者按1:1:1随机分为三组，即口服恩考芬尼450 mg联合比美替尼90 mg (n=192，简称两药联用组或A组)；口服恩考芬尼300 mg (n=194，简称单药组或B组)；口服维莫非尼300 mg(Vemurafenib) (n=191，简称对照组或C组)。三组均连续服药，直至疾病进展，受试者出现不可接受的药物不良反应，以及受试者因任何原因导致死亡。 3.2临床疗效主要观察指标 观察指标包括最佳总有效率、完全应答率、总应答率、中位无进展时间（PFS）等。这些指标由独立审查委员会(Blinded Independent Review Committee，BIRC，简称RC)以及当地研究人员(Local investigator＇s assessments，LIA)按照肿瘤评估 (RE-CIST 1.1版)标准来进行评估和分析。 3.3试验结果 最佳总有效率和完全应答率(CR)，A 组：RC评为7.8%，LIA 评为16.1%；B 组:RC评为 5.2%，LIA 评为8.9%；C 组：RC评为5.8%，LIA评为7.3%。 病情稳定率(SD)，A 组:RC评为29.0%，LIA 评为18.2%；B组:RC评为33.5%，LIA评为 28.9%； C 组：RC评为 41.4%，LIA评分为34.6%。 总应答率，包括 CR+ PR，A组：RC评为63.0%，LIA评为75.0 %；B组：RC评为50.5%，LIA评为57.7%；C组：RC评分为40.3%，LIA评为49.2%。 中位无进展时间（PFS），RC评价的结果：A 组为14.9个月，B 组为9.6个月， C组为7.3个月，组间P均＜0.01；LIA评价的结果：A 组为14.8个月，B 组为9.2个月，C组为 7.3个月,组间P均＜0.01。 综合以上结果，尽管RC与 LIA评价的数据有所差异，可以明显观察到恩考芬尼具有良好的安全性和有效性，明显高于维莫非尼对照组。 4.恩考芬尼的上市历程及适应症 2018年6月美国FDA批准恩考芬尼上市，可单药治疗BRAF V600E或BRAF V600K 基因突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。同年6月，FDA批准恩考芬尼与比美替尼联合用药用于不可切除或转移性黑色素瘤，但不适用于野生型BRAF黑色素瘤治疗。一项名为COLUMBUS的III期临床试验证明，恩考芬尼联合比美替尼可以延缓疾病进展，改善总体生存率，并且具有良好的耐受性。 目前，恩考芬尼尚未在中国大陆及港澳台地区获批上市，国内有适应症的患者获取该药受限，实属惋惜。值得庆幸的是，国内患者可以通过海外医疗服务机构如（医伴旅）申请恩考芬尼(Encorafenib)。 5.恩考芬尼的用量及用法 5.1恩考芬尼的剂型与推荐用量 恩考芬尼是速释口服胶囊，有每粒50 mg和每粒75 mg两种规格。推荐剂量：恩考芬尼450 mg，每天1次，餐前餐后服药均可。 恩考芬尼与比美替尼联合用药：比美替尼45 mg，每日两次，口服。恩卡芬尼450 mg，每日一次，口服。 5.2恩考芬尼因不良反应调整剂量 （1）眼部不良反应：若出现虹膜炎、葡萄膜炎以及睫状体炎等，若不良反应等级为1-2级，则降低剂量进行治疗。若不良反应为3级，则暂停用药6周，若有改善，以原剂量或降低剂量恢复治疗；若无改善，则永久终止用药。若不良反应为4级，则永久终止用药。 （2）心脏不良反应：若QT间期＞500 ms或较基线延长≤60 ms，则暂停服药至QT间期恢复至≤500 ms；降低药物剂量恢复治疗，若再次复发，则永久终止用药。若QT间期维持在＞500 ms或较基线延长≥60 ms，则永久停止用药。 （3）肝脏毒性（AST或 ALT升高）：若不良反应为2级，则维持原剂量继续治疗；若4周内肝功能无改善，则暂停服药，直至肝功能恢复道0-1级水平再恢复原剂量用药。若不良反应为3级，则暂停用药4周，直至恢复至治疗前基线水平；若无改善，永久终止服药。若不良反应为4级，则永久终止服药。 （4）皮肤不良反应：若不良反应为2级，密切观察，酌情减量。若不良反应为3级，暂停服药直至恢复至0 -1 级，再恢复原剂量治疗。若不良反应为4 级，则永久终止服药。 6.前景与展望 与传统的黑色素瘤靶向药物相比，恩考芬尼的作用靶点更加直接有效。随着多项大型临床试验的开展，研究人员发现恩考芬尼对转移性黑色素瘤患者是安全有效的。正是因为这个原因，圈内人员对恩考芬尼寄予厚望。此外，FDA授予恩考芬尼的独家保护期将于2023年6月期满，恩考芬尼的美国专利将于2030年2月期满，相应的中国专利将于2029年7月期满。届时，希望国内多家药企复制恩考芬尼，恩考芬尼有望在未来普及惠民，为更多患者带来福音。 参考文献 [1] SHIＲLEY M．Encorafenib and Binimetinib: First global approvals［J］．Drugs，2018:78(12):1277－1284． [2] FDA．Braftovi(encorafenib) capsules，for oral use ［EB/OL］．(2018－06－31). [3] FDA．Mektovi(binimetinib) tablets，for oral use［EB/OL］．(2018－06－31)． [4] DUMMEＲ Ｒ，ASCIEＲTO PA，GOGAS H J，et al． Encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib in patients with BＲAF-mutant melanoma (COLUMBUS): Amulticentre，open-label，randomized phase 3 trial ［J］． TheLancet Oncology，2018，19( 5):603－615． 注：版权声明，本网站所有注明来源”医伴旅”的文字、图片和视频资料，版权均属于医伴旅网站所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得进行转载，否则将追究其法律责任。在取得书面授权转载时，须注明来源“医伴旅”，本网站所转载的文章目的是信息的传递，转载内容不代表本站立场。如有涉及请与我网站联系，进行删除。

膀胱癌是全球第10大最常见癌症，约占新诊断癌症的3%，尿路上皮癌(UC)是最常见的膀胱癌类型。晚期或转移性UC患者接受一线和二线治疗后的估计5年生存率约为5%，经含铂化疗和免疫治疗后疾病进展的转移性UC患者，治疗选择非常有限，因此，亟待探索转移性UC的新型治疗方法。 TROPHY U-01研究：转移性UC（mUC）患者Trop-2表达对SG疗效的影响 Trop-2是一种在尿路上皮癌中高表达的上皮细胞表面抗原， Trop-2高表达与疾病严重性呈正相关，浸润性膀胱组织中的表达显著高于正常膀胱和非浸润性膀胱组织(P≤0.001)。 SG是一种新型抗体偶联药物(ADC)，由Trop-2抗体通过可水解连接子与SN-38偶联组成。SG不同于其他的ADCs类药物：对Trop-2高度特异性，更高的药物与抗体比例 (7.6:1)，连接物水解后可在胞外肿瘤微环境中释放SN-38，引起旁观者效应。 TROPHY U-01研究是一项国际、多中心、开放性、II期研究，该研究一共分为5个队列。队列1 (113例)：既往含铂方案和/或免疫治疗进展的mUC患者，接受了SG 10 mg/kg；队列2 (22例):顺铂不适宜且既往免疫治疗进展的mUC患者，接受了SG 10 mg/kg；队列3 (至多61例):既往顺铂治疗进展且未经免疫治疗的mUC患者，接受了SG 10 mg/kg+帕博利珠单抗 200mg；这三个队列患者均持续治疗直至疾病出现进展或不可耐受毒性。队列4 (至多60例):既往未经顺铂治疗的mUC患者，接受了SG+顺铂；队列5 (至多60例):既往未经顺铂治疗的mUC患者，接受了SG+顺铂；这两个队列患者均继续治疗直至完成最多6个周期、疾病进展、缺乏临床获益、毒性或撤回知情同意，未发生疾病进展的受试者维持阿维鲁单抗联合SG治疗。 队列1&2研究的主要终点为ORR（客观缓解率），次要终点为DOR（缓解持续时间）、PFS（无进展生存期）、OS（总生存期）和安全性。 在基线时，135例患者接受SG治疗，其中92例有Trop-2表达数据：队列1: 85/135 (75%) ，队列2: 7/22 (32%)。检测Trop-2标的患者中，大多数为Trop-2高表达。纳入Trop-2生物标志物分析的人群与总人群的基线特征相似。 结果显示： Trop-2高、中和低表达组的ORR分别为34%、27%和20%；Trop-2低表达组1例患者达到PR（部分缓解）；Trop-2高、中和低表达组的中位DOR分别为6.7个月(95%CI，4.4-8.3)、13.7个月(95%CI，2.4-13.7)，和2.5个月(95%CI，NE)。 Trop-2高表达和中表达患者的中位PFS分别为6.9和4.4个 月 (HR = 1.10；95%CI，0.60-2.00)，Trop-2可评价和不可评价表达患者的中位PFS分别为5.4和5.3个月 (HR = 0.72；95%CI，0.46-1.12)。Trop-2高表达和中表达患者的中位OS分别为11.4和11.5个月 (HR = 1.06；95%CI，0.56-2.02)，Trop-2可评价和不可评价患者的中位OS分别为11.0和10.9个月 (HR = 0.93；95%CI，0.57-1.50)。 试验总结： 本分析中Trop-2表达可评价和不可评价患者的中位PFS和OS与队列1总人群的数据相似；本次探索性分析表明Trop-2高表达和中表达在mUC中普遍存在(95%)，且SG在不同Trop-2表达状态的患者中均可展现出疗效。 队列1&2总人群，低、中、高Trop-2表达组的ORR分别为20%、27%和34%中、高Trop-2表达组PFS和OS结果相似；各组由于样本量有限，无法对临床活性进行明确评估，需做进一步确认；更多探索SG用于mUC的临床研究仍在进行中(Phase 2 TROPHY U-01 [NCT03547973], cohorts 2-5; Phase 3 TROPiCS-04, [NCT04527991])。 DANUBE研究探索分析：PD-L1可作为mUC患者生存期的预测因子 在该试验中，共纳入了1032例局部晚期不可切除或转移的患者，所有患者按1:1:1的比例进行随机分组，一组（N=346）接受度伐利尤单抗 1500mg（D）；第二组（N=342）接受度伐利尤单抗 1500mg+替西利姆单抗 75mg（最多4剂）（D+T）；第三组（N=344）接受吉西他滨+顺铂/卡铂（SoC）。 使用VENTANA PD-L1 (SP263) Assay试剂盒检测对DANUBE患者肿瘤样本进行染色，并在肿瘤细胞(TC)和肿瘤相关免疫细胞(IC)上进行前瞻性评分分析：TC≥25%，IC≥25%，TC或IC≥25% (TC/IC≥25%)；并对其他子集进行探索性分析：TC≥1%，CPS≥10%，IC占肿瘤面积的比例(ICTA)≥5%。 试验的主要终点为OS（总生存期）（PD-L1高表达群体中 D vs SoC）和OS（全体 D+T vs SoC），次要终点为OS（全体 D vs SoC）、OS（PDL1高表达人群D+T vs SoC）、PFS（无进展生存期）、ORR（客观缓解率）和DOR（缓解持续时间）。 结果显示： 在TC/IC≥25%算法下，D+T治疗组和D治疗组内，PD-L1高表达与PD-L1低表达患者相比生存期显著延长，D+T组：HR = 0.71，P = 0.0074；D组：HR = 0.77，P = 0.0324；而SoC组内PD-L1表达情况则无法用于预测生存期 (HR = 0.98，P = 0.895)。 IC和TC算法下 PD-L1表达均有助于筛选出从D+T vs SoC中获益的患者，PD-L1低表达的患者无法由D+T疗法带来更多获益。提高PD-L1阳性算法的阈值(如TC/IC≥30, ≥40, ≥50)不能显著提高D+T vs SoC的OS获益，但对于D+T vs SoC，TC/IC≥25和以上所有阈值的算法均具有令人信服的HR。 使用CPS≥10%，IC占肿瘤面积的比例(ICTA)≥5%， TC≥1%算法比较D或D+T与SoC组的OS差异：除了TC≥1%以外，其他算法均可用于预测D+T vs SoC的生存获益。 对于无后续治疗的患者，PD-L1高表达可作为预测因子预测D+T vs SoC 或 Dvs SoC的总生存获益；但对于接受后续治疗的患者，PD-L1高表达不可作为有效的OS预测因子。 试验总结： 本分析表明TC/IC≥25算法可预测D+T治疗患者的生存期延长，可用于筛选能够从D+T获益的mUC患者；不同的PD-L1评分算法可能为免疫治疗vs标准化疗提供相似的生存获益比。 IC和TC PD-L1评分均可有助于筛选能从免疫治疗获益的mUC患者；在未接受后续治疗的患者中，PD-L1对D和D+T的OS获益有较强预测性；预测OS获益的能力受到后续治疗的影响。 分析膀胱癌中FGFR3变异以实现基于FGFR抑制剂的个性化和有效治疗 在该分析中，将膀胱癌患者队列的190例患者分成肌层浸润性膀胱癌（MIBC）组（N=116）和非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）组（N=116）；又将非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）组分成低级别肿瘤 (LG)组（N=64）和高级别肿瘤 (HG)组（n=52）。所有患者先进行福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)组织标本，接着免疫组化(IHC)分析，下一步进行DNA提取，最后进行二代测序 (NGS)、微滴数字PCR (ddPCR)和核酸质谱 (MassARRAY)。 结果显示： 检测到的FGFR突变取决于分析肿瘤的类型和使用的诊断方法，核酸质谱仪测得MIBC患者样本的FGFR3突变率为4.05%；另外20.93%的样本检测到蛋白水平升高。 NGS方法检测出28.37%的致病性突变；在NMIBC组116份样本中，24.14%检测到FGFR3突变，其中LG组的FGFR3突变频率高于HG组 (分别为28.12%和19.23%)；ddPCR方法可检测出4例带有极低含量DNA突变的肿瘤样本 (ddPCR最为灵敏，可检测出含有基因突变的单个肿瘤细胞)。 ddPCR方法可检测出突变频率低于1%的样本，免疫组化(IHC)方法可有效检测不同FGFR蛋白表达水平的标本肿瘤模型细胞系患者膀胱癌组织。 试验总结： 研究数据表明，在筛选能从靶向治疗中获益最大的患者的过程中，选择合适的分子诊断方法尤为重要。

既往我们了解了早期及局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）、晚期非小细胞肺癌以及小细胞肺癌（SCLC）的一些最新研究进展，今天我们将了解最后一部分——晚期非小细胞肺癌的Biomark探索研究进展。 LBA68：非小细胞肺癌（NSCLC）单药免疫治疗前T细胞受体（TCR）库的临床价值 该研究评估了治疗前T细胞受体库对帕博利珠单抗单药治疗NSCLC的临床意义以及特异性TCR基因使用频率（缓解VS无缓解）。 研究结果显示，使用帕博利珠单抗单药治疗PD-L1高表达NSCLC患者时，治疗前外周血T细胞受体多样性可能是预测客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、毒性反应的良好的非侵入性生物标记物，对总生存期（OS）则无预测作用。TRBV6-4、10 - 2和10-3基因在无缓解患者中表达的频率更高。 112P: 5种血清生物标志物对晚期非小细胞肺癌患者预后影响的一项探索性分析 该研究评估了5种血清生物标志物［c -反应蛋白（CRP）、白细胞介素-6 （IL-6）、乳酸酸脱氢酶（LDH）、癌胚抗原（CEA）和可溶性细胞角蛋白19片段（CYFRA 21 -1）］与PFS和OS的相关性。 分析CEPAC-TDM研究的262例一线接受线紫杉醇联合卡铂或顺铂（每3周给药一次）6个周期内化疗的晚期NSCLC患者的血清生物标志物数据。 血浆标志物时间点分别为：第1周期（基线期）；第2周期；第3周期的第1天；第1周期和第2周期的第2天和一线化疗结束。 非参数Kaplan-Meier（KM）分析了基线血清生物标记物（依据中位数分割或分成四分位数）对PFS和OS的影响，统计显著性采用Log rank检验。半参数单变量Cox比例风险（Cox PH）建模，确定基线或所有测定的血清生物标志物浓度与PFS和OS的相关性。 基线高CRP和LDH与低PFS和OS显著且独立相关，CRP基线浓度每增加一个自然对数单位，预期风险（即死亡风险）増加了30%-40%。LDH基线浓度每增加一个自然对数单位，预期风险增加了70%。基线高IL-6水平与较低的OS显著相关，但与PFS无关。CRP、LDH、CYFRA21-1 与PFS和OS显著相关，CEA与PFS显著相关。 研究结果显示，接受铂类和紫杉醇为主一线化疗的晚期NSCLC患者，CRP和LDH浓度升高均与预后较差相关。基线IL-6的水平对OS有预测价值，而此预测价值在PFS中未得到验证。基线CEA和CYFRA21-1与生存均无显著相关性。 基于此探索性分析，对预后有预测价值的血清生物标志物已经被确定。下一步将进行血浆标志物的动力学分析，这将为定量监测晚期NSCLC患者的生物标志物提供指导。

1220P-安罗替尼联合多西他赛对比多西他赛二线治疗EGFR野生型晚期NSCLC：随机Ⅱ期临床研究（ALTER-L018） 对于EGFR野生型晚期NSCLC患者，多西他赛是指南推荐的二线标准治疗之一，但临床疗效并不突出；既往研究表明，抗血管生成药物（雷莫芦单抗/尼达尼布）联合多西他赛在晚期NSCLC的二线治疗中显示出较好的临床疗效，但在国内尚不可及。 安罗替尼，一种口服多靶点抗血管生成药物，已被证实可为三线及以上NSCLC患者带来PFS及OS的双重获益，本研究（NCT03624309）旨在探索安罗替尼联合多西他赛对比多西他赛单药用于EGFR野生型晚期NSCLC二线治疗的有效性及安全性。 该研究入组93例患者，其中75例纳入疗效及安全性分析。患者按1:1被随机分为两组，一组为研究组接受安罗替尼+多西他赛，另一组为对照组，接受多西他赛。该研究的主要终点为PFS，次要终点包括OS、ORR、DCR以及安全性。 研究结果显示，与多西他赛单药相比，安罗替尼联合多西他赛可显著延长PFS 2.62个月，与多西他赛单药相比，安罗替尼联合多西他赛展现延长OS的趋势。 截止2021年5月8日，71例患者至少接受过1次肿瘤疗效评估（其中安罗替尼联合多西他赛组30例，多西他赛单药组41例）。与多西他赛单药相比，安罗替尼联合多西他赛可显著提高ORR（29.4%）及DCR（29.6%）。 硏究组（安罗替尼+多西他赛）最常见的3级以上TRAEs有白细胞计数下降、中性粒细胞计数下降、血小板计数下降，整体安全性可控。对照组（多西他赛）最常见的3级以上TRAEs有白细胞计数下降、中性粒细胞计数下降、血小板计数下降。 综上，安罗替尼联合多西他赛相比于多西他赛单药二线治疗晚期NSCLC患者显示岀更优的治疗效果。安罗替尼联合多西他赛的安全性良好可控，3级以上的TRAEs包括白细胞计数下降、中性粒细胞计数下降、口腔黏膜炎等。 本研究提示，安罗替尼联合多西他赛的治疗方案较晚期NSCLC二线标准化疗方案显示临床获益，为一线经含铂化疗（包括联合免疫治疗）进展后的患者提供了更多的治疗选择。 1335P-安罗替尼联合多西他赛对比多西他赛二线治疗晚期NSCLC的Ⅰ/Ⅱ期研究更新结果 单药化疗或免疫治疗是目前指南推荐的晚期NSCLC的二线标准治疗方案，但治疗效果有限，我们先前报道了一项Ⅰ/Ⅱ期研究的结果，表明安罗替尼（10mg）联合多西他赛（60mg/㎡）二线治疗晚期NSCLC具有良好的疗效和可控的安全性。该研究进一步更新了Ⅰ/Ⅱ期研究中II阶段试验中安罗替尼联合多西他寒对比多西他寒二线治疗驱动基因阴性的晚期NSCLC患者的疗效和安全性。 1期研究纳入3~18例患者，接受多西他赛+安罗替尼的治疗，该1期研究的主要终点为MTD（第一周期）。2期研究纳入88例患者，按2:1随机分为两组，一组接受多西他赛+安罗替尼，另一组接受多西他赛。研究的主要终点为PFS，次要研究终点包括ORR、DCR、OS以及安全性。 与多西他赛单药相比，安罗替尼联合多西他赛显著延长晚期NSCLC的PFS，两组中，mPFS分别为6.5个月和2.7个月。mOS均未达到，与多西他赛单药相比，安罗替尼联合多西他赛改善了晚期NSCLC患者的ORR，安全性方面整体良好。 综上，安罗替尼联合多西他赛相比于多西他赛单药二线治疗晚期NSCLC显示出更优的治疗效果，且安全性良好可控，安罗替尼联合多西他赛组主要3-4级TRAEs为中性粒细胞减少，白细胞减少，高血压， 蛋白尿，口腔黏膜炎，乏力，体重下降以及咯血。安罗替尼联合多西他赛为铂类基础化疗治疗失败的晚期NSCLC提供了一种更佳的治疗选择，目前仍在进一步探索中。 1334P -安罗替尼联合多西他赛治疗经免疫检查点抑制剂治疗失败的晚期NSCLC的疗效和安全性 免疫检查点抑制剂被广泛用于晚期NSCLC的一线或二线治疗，但是免疫检查点抑制剂耐药后有效的治疗策略仍然是有争议的，研究人员先前报道了一项Ⅰ/Ⅱ期研究的结果，相比单药多西他赛，安罗替尼联合多西他赛二线治疗晚期NSCLC显示出较好的临床疗效和安全性。 本次试验，研究人员报道了Ⅱ期研究中安罗替尼联合多西他赛治疗先前经免疫检查点抑制剂治疗的晚期NSCLC患者的疗效和安全性。 研究结果显示，患者的中位PFS为7.6个月，ORR达到42.9%，DCR达到100%。关于安全性方面，常见的治疗相关不良事件（TRAEs）是中性粒细胞减少、白细胞减少、高甘油三酯血症和疼痛。3/4级的TRAE包括中性粒细胞减少、白细胞减少、蛋白尿和口腔粘膜炎。 综上，安罗替尼联合多西他赛为既往前线免疫检查点抑制剂治疗失败的晚期NSCLC提供了一种更佳的治疗选择，目前仍在进一步探索中，让我们共同期待该研究的好消息。

小细胞肺癌（SCLC）占所有肺癌的15%～20%，主要包含3种亚型，即淋巴细胞（燕麦细胞）型和中间细胞型（梭型，多角型及其他）以及混合型。相较于其他类型的肺癌，小细胞肺癌有更好的化疗及放疗疗效。但因为小细胞肺癌确诊时肿瘤很可能已经广泛扩散，小细胞肺癌往往很难治愈。 度伐利尤单抗±tremelimumab+铂类依托泊苷作为广泛期SCLC的一线治疗方案：来自III期CASPIAN研究的3年总生存率更新 在3期CASPIAN研究中，一线度伐利尤单抗联合EP（铂类-依托泊苷）与单独EP相比显著改善ES-SCLC患者的OS: HR 0.73（95%CI 0.59-0.91 p = 0.0047）。中位随访大于2年后，该获益可持续存在。度伐利尤单抗+ tremelimumab治疗组与EP组相比，OS数值改善（p=0.0451），但没有达到统计学显著性标准（P < 0.0418）。 因此，我们对CASPIAN研究中，中位随访超过3年患者的OS进行更新分析。 研究招募了805名WHO PS 0或1，预期寿命≥12周，根据RECIST V1.1可测量的未经治疗的广泛期小细胞癌患者。按照1:1:1的比例随机分为三组，第一组接受度伐利尤单抗+tremelimumab+EP治疗，4个周期后，接受度伐利尤单抗治疗，直到疾病进展；第二组接受度伐利尤单抗+EP治疗，4个周期后，接受度伐利尤单抗治疗，直到疾病进展；第三组接受EP治疗，最多6个周期后，接受PCI治疗。研究的主要终点为总生存期（OS），次要终点包括无进展生存期（PFS），客观缓解率（ORR），安全性，耐受性，患者报告结局（PROs）。 3年的随访结果显示，度伐利尤单抗+tremelimumab+EP治疗的患者中位OS为10.4个月，度伐利尤单抗+EP治疗的患者中位OS为12.9个月，EP治疗的患者中位OS为10.5个月。 安全性方面，度伐利尤单抗+EP组为严重不良反应（AEs）率为32.5%，度伐利尤单抗+tremelimumab+EP组为47.4%，EP组为36.5%。 综上，CASPIAN研究的更新OS分析，是迄今为止报道中位随访时间最长的ES-SCLC患者中进行的抗PD-L1的3期临床研究。中位随访时间大于3年后，D+EP相对于EP显示了持续OS获益，且安全性耐受性良好，与既往的研究数据一致。与EP单药治疗组相比，D+EP治疗组第3年的生存率高两倍，数据截止日期时大多数患者仍在接受度伐利尤单抗治疗，进一步确定D+EP作为ES-SCLC一线治疗的标准治疗。 雷莫芦单抗联合伊立替康和顺铂治疗广泛期SCLC—线治疗的I期研究 一项日本III期研究显示，在广泛期SCLC（ES-SCLC）患者中，伊立替康+顺铂（IP）优于依托泊苷+顺铂（EP）。一项荟萃分析的结果显示，与EP相比，IP可能在总生存期（OS）方面具有优势，其血液学毒性较小。雷莫芦单抗（RAM）是一种单克隆VEGFR 2抗体，与化疗联合用于胃癌、结直肠癌和非小细胞肺癌的治疗。本研究旨在评估在一线ES-SCLC患者中，在IP中加入RAM的安全性与有效性。 研究为非随机、开放标签、单中心Ib期研究。主要入组标准为ECOG PS 0-1，年龄20-74岁，具有可测量病灶的病理证实ES-SCLC患者。患者接受60mg/m2的顺铂+60mg/m2的伊立替康+10/8mg/kg的雷莫芦单抗治疗，4个周期后，患者接受10/8mg的雷莫芦单抗维持治疗。 研究的主要终点为确定RAM的推荐剂量（RD），次要终点为RAM推荐剂量联合IP时的安全性和耐受性，总有效率（ORR），无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。 2018年6月至2020年2月期间，在54例ES-SCLS患者中共纳入了 10名患者；数据截止至2021年2月；年龄中位数为63岁（50-73岁）。Level 1 （10mg/kg）的前3例患者没有发生DLT，因此RAM的RD定义为10 mg/kg。所有患者完成4个周期的RAM + IP，其中9例接受RAM维持治疗；RAM的中位维持剂次是6（范围4-15）。 雷莫芦单抗联合伊立替康-顺铂治疗一线ES-SCLC的ORR为100%（95%CI，69-100%），mPFS为7.2个月（95% Cl，5.3-9.0），mOS为22.3个月（95% CI，12.1 -NA），安全性良好。截止到2021年2月，研究入组10例患者，期待后续数据更新和大样本数据。 安罗替尼+伊立替康/多西他赛治疗6个月内复发的SCLC: II期研究更新结果 SCLC是一种高度侵袭性的神经内分泌肿瘤，晚期预后较差，一线治疗进展失败后6个月内复发的治疗选择有限，主要以单药化疗为主，如伊立替康或多西他赛；既往研究已经证明抗血管生成药物与化疗具有协同作用；此次我们更新了安罗替尼联合伊立替康/多西他赛在一线治疗失败后6个月内复发的晚期SCLC患者中的疗效与安全性结果。 研究招募了40名18-75岁，一线铂类基础化疗治疗失败且6个月复发，ECOG PS 0-1的细胞学或组织学确认的SCLC患者。接受12mg的安罗替尼+65mg/m的伊立替康或60mg/m的多西他赛治疗，研究的主要终点为ORR，次要终点为PFS，疾病控制率（DCR），OS和安全性。 截止到2021年4月28日，中位随访时间为8.4个月（95% Cl，2.58-14.22），安罗替尼联合伊立替康/多西他赛治疗6个月内复发的晚期SCLC的ORR为47.6%，DCR为90.5%，mPFS为4.0个月，mOS为7.5个月；安全性可耐受。

从上一篇文章中，我们了解到了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的严重性，以及目前针对该疾病的一些临床试验和治疗方案，今天我们接着了解其他关于晚期NSCLC的研究。 1239P-AUTOMAN：安罗替尼联合奥希替尼一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC的Ⅰb/Ⅱa期研究 奥希替尼一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC，PFS和OS明显优于一代EGFR-TKI，安罗替尼是一种新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂，作用于VEGFR、FGFR、PDGFR以及c-kit等靶点，被NMPA批准用于晚期NSCLC后线治疗。奥希替尼联合安罗替尼一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的疗效和安全性未知，该研究将评估这一结果。 AUTOMAN研究纳入了25名患者，患者需要满足至少18岁、局部晚期或转移性肝腺癌、EGFR敏感突变、既往未曾接受过抗肿瘤治疗、ECOG PS 0/1，允许纳入无症状脑转移患者。研究的主要终点包括2期推荐剂量（RP2D）、客观缓解率（ORR）。次要研究终点包括疾病控制率（DCR）、缓解深度、无进展生存期（PFS）、12个月的总生存期（OS）率以及安全性。 研究结果显示，安罗替尼联合奥希替尼具有良好的耐受性，RP2D为安罗替尼（12mg，QD，D1-14，Q3W）联合奥希替尼（80mg，QD，Q3W）。 治疗相关不良事件的发生率为31.6%，有1例患者发生3级的SAE（气胸， 安罗替尼相关DLT）常见（≥10%）的AE为口腔炎。 综上，安罗替尼联合奥希替尼一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC具有良好的耐受性和令人鼓舞的抗肿瘤疗效，RP2D为安罗替尼（12mg，QD，D1-14，Q3W）联合奥希替尼（80mg，QD，Q3W）。截止DCO，共8例患者完成一次疗效评价，ORR为87.5%，DCR为100%，中位缓解深度为35.0%。目前，Ⅱa期研究正在继续入组，让我们共同期待研究结果的公布。 1209-RELAY雷莫西尤单抗+厄洛替尼（RAM + ERL）治疗初治的转移性EGFR突变NSCLC（EGFR+ NSCLC）: TP53状态与临床结局的相关性 在晚期表皮生长因子受体突变的非小细胞肺癌（EGFR+ NSCLC）患者中，TP53共突变与EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后预后较差相关。尤其是，外显子8突变可能对p53蛋白产生功能失调影响，并可能参与对EGFR TKIs的原发性耐药。 最近，EGFR和VEGF通路的双重抑制在EGFR+NSCLC肿瘤中显示出协同效应和良好的无进展生存期。雷莫西尤单抗是一种单克隆抗体（mAb），可结合VEGFR2从而阻断多种VEGF配体的结合。 3期RELAY研究评估了雷莫西尤单抗+厄洛替尼（RAM + ERL）vs安慰剂+厄洛替尼（PBO+ERL）治疗初治的转移性EGFR+ NSCLC患者的疗效。这项分析旨在评估RELAY研究者中TP53状态与临床结局之间的相关性。 该研究的主要终点是PFS，次要终点和探索性终点包括ORR、DCR、缓解持续时间（DoR）、OS、安全性以及生物标志物分析。 43%的患者中检测岀TP53突变。在 TP53突变的患者中，79.4%为亚裔，20%为白人，其中分别有52.7%和47.3%的患者为EGFR外显子19和外显子21突变。在野生型TP53患者中，有94例小于65岁，而TP53突变患者中，有92例小于65岁，其他特征在TP53亚组中相当。 TP53突变和野生型肿瘤之间的基因共变异是相当的，尽管PIK3CA 突变在TP53突变肿瘤中相比野生型肿瘤中检测到的发生率更高。TP53外显子8突变肿瘤相比非外显子8突变，NF1突变发生率更高。 相比基线TP53野生型患者，基线TP53突变患者，尤其是外显子8突变，与显著更短的PFS相关。在TP53突变和TP53野生型EGFR+ NSCLC患者中，RAM+ERL相比PBO+ERL均可显著改善PFS。相比PBO+ERL，在非外显子8 TP53突变患者中，RAM+ERL证实了显著改善的PFS。对于患者数较少的外显子8 TP53突变患者，RAM+ERL的中位PFS优于PBO+ERL。 TP53突变和TP53野生型肿瘤在RAM+ERL和PBO+ERL组中均具有相似的ORR和DCR，不论哪种治疗，TP53外显子8和非外显子8突变具有相似的ORR和DCR。 不论基线TP53突变状态，RAM+ERL相比PBO+ERL可显著改善DoR。 EGFR T790M是疾病进展时最常见的治疗岀现的基因变异，不论哪种治疗，疾病进展时治疗 出现的T790M突变率在TP53突变肿瘤的患者中相比TP53野生型肿瘤中发生率更高。TP53突变和TP53野生型肿瘤的患者之间观察到的毒性谱相似。 总之，在RELAY中，TP53共变异确认是转移性EGFR+NSCLC的负性预后因素。不论哪种治疗，TP53突变患者（尤其是外显子8突变）相比TP53野生型患者结局更差。不论TP53状态，雷莫西尤单抗+厄洛替尼相比PBO+ERL在所有患者中显示出一致的获益。在TP53外显子8和非外显子8突变的患者中，RAM+ERL可改善临床结局。在TP53突变和TP53野生型肿瘤之间，基线时的患者和疾病特征以及基因共变异未显示任何表型差异。不论TP53状态，RELAY治疗方案是所有EGFR+ NSCLC患者合适的一线治疗选择。 更多研究请关注《晚期非小细胞肺癌的最新研究进展（三）》

安罗替尼是一种新型多靶点的——酪氨酸激酶抑制剂（TKI），适用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。 安罗替尼+伊立替康/多西他赛治疗6个月内复发的小细胞肺癌（SCLC）: II期研究更新结果 SCLC是一种高度侵袭性的神经内分泌肿瘤，晚期预后较差，一线治疗进展失败后6个月内复发的治疗选择有限，主要以单药化疗为主，如伊立替康或多西他赛；既往研究已经证明抗血管生成药物与化疗具有协同作用；此次我们更新了安罗替尼联合伊立替康/多西他赛在一线治疗失败后6个月内复发的晚期SCLC患者中的疗效与安全性结果。 研究招募了40名18-75岁，一线铂类基础化疗治疗失败且6个月复发，ECOG PS 0-1，细胞学或组织学确认的SCLC患者，患者接受安罗替尼+伊立替康/多西他赛治疗，研究的主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点包括无进展生存期（PFS），疾病控制率（DCR），总生存期（OS）与安全性。 截止到2021年4月28日，中位随访时间为8.4个月，安罗替尼联合伊立替康/多西他赛治疗6个月内复发的晚期SCLC中位PFS为4.0个月，中位OS为7.5个月，ORR为47.6%，DCR为90.5%。 整体安全性耐受，主要1-2级治疗相关不良事件（TRAEs）为贫血，乏力，食欲下降，白细胞减少以及高血压等。3级TRAEs主要包括白细胞减少，血小板减少和贫血。无非预期毒性发生。 安罗替尼联合伊立替康/多西他赛治疗一线治疗失败6个月内复发的SCLC提供了一种新的治疗选择，目前仍在进一步探索中。 SALTER：安罗替尼联合口服氟尿嘧啶S1治疗难治复发SCLC的一项多中心、单臂、II期研究 研究招募了18-75岁，在至少一种先前的铂类化疗方案后疾病进展或复发，ECOG PS 0-2的复发/难治性SCLC患者，患者接受12mg的安罗替尼+60mg的S-1治疗，S-1维持直至疾病进展。研究的主要终点为ORR，PFS，次要终点为OS和安全性。 截止到2021年6月，安罗替尼联合S-1治疗难治或复发的晚期SCLC中位PFS为134天，中位OS为178天，ORR为43.8%，DCR为89.6%。 安全性可控，最常见的3-4级不良事件是疲劳、手足综合征、高血压、食欲下降和视力模糊。无治疗相关死亡报告。 就总体反应而言，安罗替尼联合口服氟尿嘧啶S1对复发/难治性SCLC具有活性，并且具有可接受且可控的安全性特征。

尿路上皮癌（UC）是晚期泌尿肿瘤中比较常见的类型。我国尿路上皮癌的死亡率位居全球第一，对于尿路上皮癌来说，早期患者以手术为主。而局部进展或晚期患者的主要治疗手段是药物治疗。今天继续来了解尿路上皮癌的最新系统治疗。 NORSE研究 NORSE研究是一项正在进行中的随机II期试验，首次报告了厄达替尼±西利单抗一线治疗FGFR变异转移性UC患者的结果。在该研究中，所有患者按1:1的比例随机进行分组，一组（N=26）接受厄达替尼8 mg，根据药效学评估可上调至9 mg；一组（N=27）接受厄达替尼 8 mg+西利单抗(1～4周期 240 mg,此后480 mg）。 主要入选标准：年龄≥18岁；诊断为转移性或局部晚期尿路上皮癌(mUC)；不适宜使用顺铂；FGFR变异(突变/融合）；有可测量病灶；mUC阶段未经系统性治疗；不限制PD-L1状态（计划N=90）（本次报告数据N=53）。 试验的主要终点为ORR（客观缓解率）和安全性，次要终点为DCR（疾病控制率）、DOR（缓解持续时间）和至缓解时间。 试验结果显示： 厄达替尼±西利单抗一线治疗FGFR变异mUC患者展现出良好疗效，厄达替尼单药治疗ORR 33%，厄达替尼+西利单抗ORR 68%，绝大多数患者(>90%)出现疾病控制。 两组患者的靶病灶尺寸随时间持续减少，厄达替尼单药组靶病灶直径总和最大减少的中位数为28%，厄达替尼联合西利单抗组为51%。 在FGFR突变或FGFR融合患者中均可观察到肿瘤缓解，PD-L1低表达患者中，50% (5/10)的厄达替尼单药组患者和71% (5/7)的联合组患者观察到肿瘤缓解。 安全性： 厄达替尼联合西利单抗的安全性数据与厄达替尼单药组基本相似，厄达替尼单药组中9例患者(38%)出现3-4级TEAEs，厄达替尼联合西利单抗组为12例患者(50%)：厄达替尼组：贫血3例 (12.5%)，全身健康状况恶化3例 (12.5%)，厄达替尼+西利单抗组：口腔炎3例 (12.5%)，脂肪酶升高3例 (12.5%)，疲劳2例 (8.3%)。厄达替尼+西利单抗组中1例患者因呼吸衰竭死亡，确定与西利单抗相关。 除了免疫相关TEAE差异较大外，两组间关注的TEAE发生率基本相似。最常见的免疫相关TEAEs包括腹泻、脂肪酶升高、口腔炎、贫血。 试验总结： NORSE研究初步数据显示，不适合接受顺铂治疗的伴FGFR变异的mUC患者一线接受厄达替尼联合西利单抗，可改善ORR并提高肿瘤缓解程度；患者无论PD-L1高表达或低表达，均可获得临床疗效（需注意本研究中有部分患者的PD-L1表达状态未知）。 厄达替尼+西利单抗的总体安全性数据与厄达替尼单药治疗一致，并与目前已获批的PD-1单抗安全性一致；但是厄达替尼+西利单抗组更常出现治疗中断；NORSE研究表明厄达替尼与西利单抗存在潜在的协同增效作用，可能是通过抑制FGFR释放新抗原来启动免疫环境，从而增强免疫检查点抑制剂的应答。NORSE研究仍在进行中，以上数据支持继续入组患者。 帕博利珠单抗(P)联合sEphB4-HSA(B4)治疗既往经治的转移性尿路上皮癌(mUC) 研究依据：可溶性EphB4-人血清蛋白(sEphB4-HSA)可靶向尿路上皮癌细胞上的Ephrin B2，招募免疫细胞进入肿瘤微环境。 研究假设：sEphB4-HSA可与PD-(L)1抗体协同作用，提高抗肿瘤活性。 研究目标：确定sEphB4-HSA + 帕博利珠单抗联合治疗晚期尿路上皮癌的可行性；评估联合治疗的OS（总生存期）、PFS（无进展生存期）、ORR（客观缓解率）、DOR（缓解持续时间）。 在该试验中，所有患者接受sEphB4-HSA 10 mg/kg+帕博利珠单抗 200mg。主要入选标准：转移性尿路上皮癌患者；铂难治性(允许接受铂类新辅助或辅助化疗12个月内进展)；既往未经PD-(L)1治疗（N=70）。 试验的主要终点为OS（总生存期）和耐药性，次要终点为ORR（客观缓解率）、PFS（无进展生存期）、DOR（缓解持续时间）、生物标记物分析。 试验结果显示： ITT人群ORR为37.1%，CR（完全缓解）率15.7%；EphrinB2+人群ORR为52.2%，CR率23.9%。11例患者达到CR，1例未确认CR，EphrinB2+患者的肿瘤缓解效果更明显。 27例达到肿瘤缓解(CRh或PR)的患者中，绝大部分目前仍处于肿瘤持续缓解状态；统计数据表明，约70%的患者维持肿瘤缓解超过24个月。 ITT人群中位OS 14.6个月；EphrinB2+人群中位OS 21.5个月。ITT人群中位PFS 4.1个月；EphrinB2+人群中位PFS 5.7个月。相比帕博利珠单抗单药KEYNOTE-045研究中位PFS 2.1个月，中位OS 10.3个月，有较大提升。 在安全性方面，最常发生不良事件为高血压 (74%)，疲劳 (45%)，贫血(17%)，均可控。 试验总结： 研究数据显示，sEphB4-HSA和帕博利珠单抗的耐受性良好，并表现出协同作用；相对于PD-1/PD-L1单药治疗， sEphB4-HAS联合帕博利珠单抗的OS、ORR、PFS、DOR相对更高；EphrinB2作为sEphB4-HSA的靶点，可能成为适用该方案的生物标志物。 2021年9月1日，sEphB4-HAS联合帕博利珠单抗方案获美国FDA突破性疗法认定，用于EphrinB2阳性UC患者；目前该联合治疗的III期试验正在开发中，以进一步验证其有效性。

卡介苗治疗膀胱癌是人类治疗肿瘤最成功的免疫疗法。卡介苗协调了强大的细胞免疫反应，涉及致敏T淋巴细胞、活化的巨噬细胞及其细胞因子，它们相互作用以杀死和阻止癌细胞的生长。卡介苗，一种用于预防世界大部分人口结核病的疫苗，是如何成为人类最常见癌症之一的标准疗法的？这是一个非凡的故事，以偶然的科学发现为契机，最终酝酿了良好的实验和临床研究，这是抗肿瘤史上转化医学的最好例子之一。与故事本身一样重要的是，通过了解过去，可以更好地理解和预见未来。 1. 卡介苗的起源 卡介苗的发现和发展可以追溯到100年前。分枝杆菌是一组微生物（包括结核分枝杆菌和牛分枝杆菌），统称为结核杆菌。这些生物体在哺乳动物宿主中引起肺结核。1908年，细菌学家阿尔伯特·卡米特（Albert Calmette）和兽医卡米尔·介林（Camille Guerin）在法国里尔的巴斯德研究所（Pasteur Institute）合作，开始了他们毕生的探索，即开发一种疫苗来对抗当时猖獗的结核病。这两名研究人员最初从一头感染牛的乳房中分离出一株牛分枝杆菌毒株（与人类结核杆菌密切相关）。分枝杆菌培养显示出强烈的聚集倾向。为了防止粘连，卡米特和盖林在由牛胆汁、土豆和甘油组成的培养基中培养了牛型结核杆菌。在这种培养中，牛分枝杆菌在动物体内的毒力逐渐丧失。到1915年，他们已经给几头牛注射了一种早期的菌株，证明对结核病有保护作用。1921年，在经过13年的231代传代后，在豚鼠身上的实验表明，致病的结核杆菌已发展为非致病的减活形式。这种独特的牛分枝杆菌菌株是以卡米特和介林命名的，这种疫苗被称为卡介苗（Bacillus Calmette-Guerin，BCG）。 Camille Guerin (左) 与Albert Calmette 拍摄于1921年 1921年，Calmette和Guerin将初代BCG通过口服的方式给到一名婴儿体内，该婴儿的母亲死于结核病，其祖母也死于该病。婴儿没有出现疫苗的副作用，也没有感染结核病。从1921年到1924年，217名巴黎儿童接种了卡介苗并成功预防了结核病。在1924年公布这些结果后，巴斯德研究所开始大规模生产疫苗并将其分发给世界各地的众多制造商。1960年冻干批次的BCG问世时，这些原始菌株已经进行了1000次传代增殖。尽管多次传代后的菌株形成了不同的表型，但传代后的BCG仍保留了抗原效力。这些产品以其原产地和制造商的名字命名，包括丹麦，荷兰，葛兰素（英国），芝加哥（Tice），蒙特利尔（Frappier），多伦多（Connaught）和东京菌株，它们在全世界广泛使用。 2. 卡介苗与肿瘤 结核病在20世纪早期被认为具有抗肿瘤作用。1929年，Pearl在巴尔的摩约翰霍普金斯医院进行的一项尸检研究中报告，结核病患者的癌症发病率较低。他检查了死于各种恶性肿瘤的患者，并将其与癌症幸存者的年龄，性别和种族进行比对。他的研究发现，幸存者的活动性或治愈性结核病发病率高于死于癌症的人。相反，显示死于结核病的患者的癌症发病率显著低于类似匹配的对照受试者。于是Pearl得出结论，结核病和癌症之间存在一些相互对立。尽管Pearl无法解释其作用机制，但结核病和癌症之间存在某种联系已经被证实。 不幸的是，次年由于实验室事故，大量德国婴儿接种了被结核分枝杆菌强毒株污染的BCG制剂，许多儿童患上了结核病，70多人死于所谓的吕贝克灾难。据报道，这场事故被严重政治化，夸大了与BCG相关的危险，并削弱了BCG作为未来30年癌症治疗的积极性。 尽管受挫，过去的经验和未来的新发展将很快为癌症治疗带来新的契机。在19世纪80年代后期，许多癌症缓解的患者被发现并发细菌感染。1893年，纽约的William B.Coley试图使用细菌产品（Coley的毒素）诱导晚期癌症患者感染。随后检查了多种微生物，包括BCG。后来的实验动物变得可用，现代肿瘤免疫学从而得以发展。将肿瘤移植到同系动物中，促进了针对肿瘤的免疫反应的研究。到了20世纪50年代，已经有足够的时间让科学胜过政治，动物模型成功地推动肿瘤免疫学向前发展。 发掘BCG具有治疗癌症的潜能始于20世纪50年代后期纽约Sloan Kettering研究所Lloyd Old进行的具有里程碑意义的研究。他的研究表明，已感染BCG的小鼠对移植入体内肿瘤表现出较强的抵抗能力。由于免疫反应性的增强，可知BCG的作用是间接的，并且由宿主介导。发现BCG能够激活具有抑制或破坏癌细胞能力的巨噬细胞，并在小鼠模型中诱导肿瘤出血性坏死，这提供了BCG具有抗肿瘤作用的第一个直接证据。Old对肿瘤坏死因子的发现，也为BCG和其他微生物之间的反应提供了线索。 20世纪70年代，Burton Zbar在国家癌症研究中心进行了开创性研究，进一步证明了注射到动物体内的BCG具有抑制肿瘤的特性。当在肿瘤接种部位进行BCG接种时，可观察到肿瘤抑制现象。这种现象不是由于BCG的直接细胞毒性所致，而是由宿主对BCG的迟发型超敏反应型免疫应答介导的。Zbar还发现皮内注射BCG导致豚鼠皮内肿瘤消退，阻止淋巴结转移的生长和根除淋巴结微转移。Zbar进一步建立了BCG治疗肿瘤的原则，即BCG应与肿瘤细胞紧密接触，宿主能够对分枝杆菌抗原产生免疫反应，较低的肿瘤负荷和足量的BCG。 BCG在临床用于癌症治疗始于1969年，当时法国的Mathe报道了BCG作为急性淋巴细胞白血病辅助治疗，其结果令人兴奋。在1970年，美国的Morton观察到用BCG治疗的恶性黑素瘤可消退。1975年，deKernion等报道膀胱内分离的黑色素瘤通过膀胱内注射BCG成功治疗。这些报道引起了人们对BCG的极大兴趣，BCG被誉为有效的抗癌药物，并且使用BCG治疗肺癌，前列腺癌，结肠癌和肾癌。令人遗憾的是，在多种肿瘤的治疗中，BCG很快就被更有效的治疗所取代。但是迄今为止，BCG仍是膀胱癌的经典治疗药物。 3.卡介苗与膀胱癌 Coe和Feldman证实了BCG可诱发豚鼠膀胱强烈的迟发性超敏反应。后来Bloomberg等报道了犬膀胱肿瘤模型接受腔内BCG治疗的结果。基于这些研究，具有远见的加拿大泌尿科医生Alvaro Morales尝试在人膀胱中局部使用BCG，并且在1976年他发表了第一例使用BCG治疗浅表性膀胱癌的论文。 Morales于1972年设计了针对膀胱肿瘤的原始BCG方案。Morales选择了由Institute Armand Frappier（Montreal）制造的疫苗。通过尿道导管将120mgBCG注入50ml盐水中，再灌注到膀胱内。由于Frappier菌株被包装在6个独立的小瓶中，因此每周进行6次治疗，并且推测该时间表足以使患者产生免疫应答。使用Heaf枪进行皮内BCG划痕以评估治疗6周期间延迟的皮肤超敏反应，结果表明，这个时间表具有很好的科学性。 Morales得出必须进行3周以上的BCG治疗才能建立迟发性超敏反应。由于皮内划痕可耐受120 mg，Morales认为由于膀胱内停留1至2小时内尿液的稀释作用，这种高剂量（120 mg）优于低剂量（60 mg）。另外，研究人员也意识到批次之间的菌落形成范围也不尽相同。选择10例行膀胱肿瘤电切术后复发频繁的患者进行BCG灌注治疗。结果表明，BCG降低了7例患者的肿瘤复发率。灌注BCG后的膀胱组织活检显示出强烈的肉芽肿反应，其特征在于坏死区域周围多核巨细胞、单核细胞和组织细胞的聚集。 1978年，Morales基于7名患者的令人鼓舞的结果促使美国国立癌症研究院资助了2项随机对照试验，以测试联合BCG方案对浅表性膀胱肿瘤的有效性。两项研究均发现，与手术治疗相比，BCG显著降低了肿瘤复发的频率，证实了Morales的结果。确定了膀胱内灌注作为卡介苗的有效给药途径，废弃了皮下给药方式。Morales，Herr，Lamm等人随后的研究表明，BCG可以根除膀胱原位癌，延迟浅表性肿瘤进展为肌层浸润性肿瘤，提高了高危浅表性膀胱癌患者的生存率，并证明优于膀胱内化疗。1990年FDA批准BCG用于治疗浅表性膀胱肿瘤。距离首次报道40多年后的今天，BCG灌注治疗仍然膀胱癌的标准治疗方案。 4.卡介苗的适应症与研发展望 目前BCG的适应症包括：（1）预防结核病；（2）治疗哮喘性支气管炎及预防小儿感冒；（3）肿瘤的术前及术后辅助治疗；（4）治疗膀胱原位癌，预防Ta或T1期的膀胱乳头状癌术后的复发。 BCG在人类预防和控制结核病的长期斗争中贡献巨大，尤其对儿童严重结核病具有明显的保护作用。然而，由于BCG对于成人肺结核的保护力差异较大，且全球结核病患者数量下降缓慢以及多重耐药型肺结核病例的增多，亟需更有效的抗结核病疫苗。1992年由WHO牵头，诸多国际组织和著名专家制定了疫苗发展计划，其中BCG被列为改进疫苗。此后，基因技术的研发、免疫学和系统生物学研究的进展为新一代BCG的研发提供了机遇。 5.结语 膀胱内BCG灌注治疗浅表性膀胱癌的诊疗指南现已在全球范围内建立，这是一个非凡的壮举。尽管治疗的剂量，频率和持续时间仍有争论，但BCG治疗经受住了时间的考验，证明其优于其他药物，并且有利地改变了非侵肌层浸润膀胱癌的自然发展史。在过去的数十年中，由于BCG灌注治疗的出现，许多患者的膀胱得以保留，提高了生活质量并挽救了生命。笔者有理由相信在未来的医学发展与疾病治疗中，BCG将会继续书写精彩篇章！ 参考文献 1. Calmette A and Guerin C: La vaccination preventive contre latuberculose par le “BCG”. Paris Masson 1927; 73: 79. 2. Pearl R: Cancer and tuberculosis. Am J Hygiene 1929; 9: 97. 3. Old LJ, Clarke DA and Benacerraf B: Effect of bacillusCalmette-Guerin infection on transplanted tumours in themouse. Nature 1959; 184: 291. 4. Zbar B, Bernstein ID and Rapp HJ: Suppression of tumorgrowth at the site of infection with living bacillus CalmetteGuerin. J Natl Cancer Inst 1971; 46: 831. 注：版权声明，本网站所有注明来源”医伴旅”的文字、图片和视频资料，版权均属于医伴旅网站所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得进行转载，否则将追究其法律责任。在取得书面授权转载时，须注明来源“医伴旅”，本网站所转载的文章目的是信息的传递，转载内容不代表本站立场。如有涉及请与我网站联系，进行删除。

安罗替尼是一种新型多靶点的——酪氨酸激酶抑制剂（TKI），适用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。 安罗替尼联合多西他赛对比多西他赛二线治疗晚期NSCLC的I/II期研究结果 单药化疗或免疫治疗是目前指南推荐的晚期NSCLC的二线标准治疗方案，但治疗效果有限；我们先前报道了一项I/II期研究的结果，表明安罗替尼（10mg）联合多西他赛（60mg/m2）二线治疗晚期NSCLC具有良好的疗效和可控的安全性。在这里，我们继续更新了I/II期研究中II阶段试验中安罗替尼联合多西他寒对比多西他赛二线治疗驱动基因阴性的晚期NSCLC患者的疗效和安全性。 研究招募了18-75岁，既往一线铂类基础化疗治疗后发生进展，EGFR，ALK或ROS1基因检测为非敏感突变，ECOG PS 0/1，局部晚期或转移性（IIIB/IIIC/IV）NSCLC患者。 I期部分中，患者接受60mg/m2多西他赛+8-12mg安罗替尼治疗，主要研究终点为最大耐受剂量（MTD，第一周期）。 II期部分中，患者按2:1的比例分为2组，一组接受60mg/m2多西他赛+10mg安罗替尼治疗，另一组接受60mg/m2多西他赛单药治疗。主要研究终点为无进展生存期（PFS），次要研究终点为客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），总生存期（OS）和安全性。 结果显示，与多西他赛单药相比，安罗替尼联合多西他赛显著延长晚期NSCLC的PFS（mPFS 6.5个月vs. 2.7个月），mOS 未达到。与多西他赛单药相比，安罗替尼联合多西他赛改善晚期NSCLC的ORR （21.9% vs 14.3%）和DCR （100% vs. 57.1%）。 安全性良好可控，安罗替尼联合多西他赛组主要3-4级治疗相关不良事件（TRAEs）为中性粒细胞减少，白细胞减少，高血压，蛋白尿，口腔黏膜炎，乏力，体重下降以及咯血。 综上，安罗替尼联合多西他赛为铂类基础化疗治疗失败的晚期NSCLC提供了一种更佳的治疗选择，目前仍在进一步探索中。 安罗替尼联合PD-1单抗在晚期NSCLC二线及以上治疗中的临床研究 纳武单抗（Nivolumab）和帕博利珠单抗（pembrolizumab）是晚期驱动基因阴性NSCLC癌患者的二线标准治疗；安罗替尼是一种口服多靶点抗血管小分子酪氨酸激酶抑制剂，肿瘤免疫微环境与血管生成之间的相互作用已经得到很好的证实；本硏究旨在评估安罗替尼联合PD-1用于的晚期非小细胞肺癌二线及以上治疗的疗效和最佳时间。 研究招募了19名既往接受≥1线系统化疗（如果EGFR阳性，需经过EGFR TKI治疗），PS 0-2分，≥1个可测量病灶（RECIST 1.1），无免疫检查点抑制剂治疗史的晚期或转移性NSCLC患者。 患者接受3mg/kg的纳武单抗单药治疗或200mg的帕博利珠单抗单药治疗后，接受3mg/kg的纳武单抗或200mg的帕博利珠单抗+12mg的安罗替尼联合治疗，直至PD或毒性不耐受。研究的主要终点为PFS，次要终点为ORR，DCR，OS和安全性。 从2019年3月至2021年4月，共有19例患者入组。PD-1单药治疗8周后，ORR为26.3%，DCR为68.4%；安罗替尼联合PD-1治疗期间，ORR为68.4%，DCR为89.5%；整体mPFS达到 13.1个月。 常见的TRAE包括乏力、皮疹和甲状腺功能减退等；≥3级TRAE发生率为26.3% （5/19），其中1例肺鳞癌患者因呼吸道出血而死亡；在所有治疗患者中肺腺癌的不良反应可控，且未出现非预期不良反应。 本研究为安罗替尼联合免疫治疗的介入时机提供了一些参考，另外，未来的探索需要更加严谨的人群筛选。 安罗替尼联合奥希替尼在NSCLC中通过FGFR和EGFR信号通路克服奥希替尼获得性耐药 第三代EGFR-TKI奥希替尼治疗EGFR驱动基因阳性的NSCLC展现出较好的疗效和安全性，但仍不可避免地出现耐药；安罗替尼是一种口服的小分子多靶点抗血管生成药物，可以有效抑制血管生成和肿瘤生长；我们在临床实践中发现安罗替尼联合奥希替尼在部分奥希替尼耐药患者上显示较好的疗效，能够部分逆转耐药，获得较长的无疾病进展生存。然而，其逆转耐药的分子机制仍不明确；因此，本研究主要阐明安罗替尼联合奥希替尼克服奥希替尼获得性耐药的潜在机制。 EGFR T790M突变在H1975细胞系中表达，但不在HCC827细胞系中表达。通过逐步剂量递增法建立了两种细胞系，H1975奥希替尼耐药细胞系（H1975 OR）和HCC827奥希替尼耐药细胞系（HCC827 OR）；进行细胞活力、克隆形成以及细胞划痕试验，检查安罗替尼或奥希替尼或联合对两种奥希替尼耐药细胞系的影响；计算安罗替尼联合奥希替尼对两种奥希替尼耐药细胞系的组合指数（CI）来评估协同效应；采用定量实时PCR （qRT-PCR）和Western blot分析检测EGFR/FGFR/Akt/Erk的水平，探索潜在机制。 基于qRT-PCR和Western blot分析，FGFR1和FGFR2分别在HCC827 OR细胞系和H1975 OR细胞系中过表达。安罗替尼对两种OR细胞系的IC50值均显著低于其亲代细胞系。 与单独使用安罗替尼或奥希替尼相比，联合可以更强地抑制两种OR细胞系的增殖和迁移。CI值证明了安罗替尼联合奥希替尼的协同作用。Western blot分析显示该安罗替尼联合奥希替尼有效地抑制了EGFR和FGFR的磷酸化，并且下调了Akt/Erk的磷酸化水平。 综上，FGFR过度表达可能是奥希替尼获得性耐药的机制。安罗替尼联合奥希替尼可以通过抑制EGFR和FGFR信号通路克服这种耐药。本研究阐明了安罗替尼联合奥希替尼在奥希替尼耐药株上的作用机制，为临床实践中探索安罗替尼与奥希替尼的联合治疗模式，包括初始一线治疗的联合，T790M耐药突变后的联合以及奥希替尼一二线治疗耐药后的联合，提供了理论基础。

尿路上皮癌(UC)是世界范围内常见的恶性肿瘤。近年来，新辅助放化疗、免疫治疗的发展促进了该领域治疗的巨大进步。今天就让我们来一起了解。 IMvigor210研究 IMvigor210是一项正在进行中的全球、单臂、II期试验，探索了阿替利珠单抗一线治疗顺铂不耐受转移性UC的5年随访结果(队列1)。共有两个队列，队列1的患者（N=119）顺铂不耐受（一线治疗），接受阿替利珠单抗1200 mg，直至出现疾病进展（RECIST 1.1）；队列2的患者（N=310）既往经铂类治疗（二线及后线），接受阿替利珠单抗直至失去临床获益，对所有患者进行生存随访。 主要入选标准：局晚期或转移性尿路上皮癌；肿瘤组织进行PD-L1检测。分层因素：PD-L112(IC2/3 vs IC0/1)。 队列1的主要终点为ORR（客观缓解率）(IRF评估)，次要终点为DOR（缓解持续时间） (IRF评估)和OS（总生存期）。 结果显示： 截至数据截止日期，中位随访时间为70.8个月 (范围, 0.2-77.5)；自2016年3月14日数据截止后，未出现新的缓解患者；在这项为期5年的临床更新中，一线阿替利珠单抗单药治疗展现出持续缓解和长期生存。 5年随访数据显示，一线阿替利珠单抗单药治疗具有长期持续缓解，亚组分析显示，PD-L1 IC2/3人群疗效更优，中位DOR目前仍未达到。 PD-L1 IC0/1亚组中，19人达到客观缓解(ORR: 19/87, 21.8%)；其中9人目前仍持续处于缓解状态(9/19, 47.4%)(未死亡或未进展)。PD-L1 IC2/3亚组中，9人达到客观缓解(ORR: 9/32, 28.1%)；其中6人目前仍持续处于缓解状态(6/9, 66.7%)(未死亡或未进展)。 在全部人群中、以及PD-L1 IC2/3或IC0/1人群中均观察到生存期延长，总人群60个月OS率为21.6%，PD-L1 IC2/3和IC0/1亚组分别为 27.0% 和 19.6%。 试验总结： IMvigor 210研究队列1的5年临床更新数据显示，不适合顺铂的mUC患者接受一线阿替利珠单抗单药治疗，可获得持久缓解和长期生存；其中PD-L1 IC2/3的亚组患者疗效更佳，中位DOR仍未达到；总人群中的5年OS率(≈22%)与历史数据相比具有优势，包括吉西他滨/卡铂治疗不适合顺铂治疗的患者。 阿替利珠单抗联合顺铂或卡铂化疗在转移性UC患者中的免疫调节作用和疗效 该试验对IMvigor130研究中71例接受阿替利珠+顺铂/卡铂+吉西他滨或安慰剂+顺铂/卡铂+吉西他滨的患者在C1D1和C3D1的外周血单核细胞(PBMC)进行单细胞RNA测序(scRNAseq)，探究铂类化疗能否引起免疫相关基因谱的变化。 什么是免疫原性细胞死亡, ICD？ 肿瘤细胞在发生死亡的同时，由非免疫原性转化为免疫原性而介导抗肿瘤免疫应答，此现象被称之为ICD。 结果显示： 单细胞基因测序数据表明，基于顺铂的治疗相较于基于卡铂的治疗，出现了经NF-κB的NF-α信号、炎症反应基因集、干扰素应答基因集的上调。这些基因表达的变化提示顺铂可诱导先天和获得性免疫。 试验总结： 在IMvigor130的探索性分析中，使用顺铂（而非卡铂）治疗的转移性UC患者，若PD-L1高表达 (IC2/3)则OS获益更多。 研究数据表明，顺铂+吉西他滨可增强抗肿瘤作用（尤其是与阿替利珠单抗联合使用时）， 其机制可能是诱导肿瘤发生免疫原性细胞死亡；这些数据可作为理论依据解释为何转移性UC患者接受顺铂化疗±阿替利珠单抗治疗后可获得持久疾病控制。

安罗替尼是一种新型多靶点的——酪氨酸激酶抑制剂（TKI），适用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。 安罗替尼治疗既往未接受系统性化疗的老年晚期非鳞NSCLC的单臂、多中心探索性临床研究 老年NSCLC患者，尤其是年龄偏大（＞70岁）且身体状况较差的患者考虑化疗方案恐怕需“保守”，避免不良反应。但保守的用药将损失生存获益，是一个目前临床上尚未满足的治疗需求。 NSCLC患者一线化疗研究数据显示：老年晚期NSCLC单药化疗中位无进展生存期（mPFS）为4个月左右，双药化疗治疗mPFS在4-5个月，贝代珠单抗+双药化疗mPFS为5.9个月；但化疗±贝伐珠单抗方案不良反应较大，部分老年患者不能耐受。 本研究旨在探索安罗替尼治疗既往未接受系统性化疗的老年晚期非鳞NSCLC，并评价其安全性和有效性。 研究招募了72名70岁及以上，未经系统性化疗，EGFR/ALK敏感突变需接受相应EGFR- TKI/ALK-TKI治疗，ECOG PS 0-1的非鳞NSCLC患者，患者接受12mg的安罗替尼治疗，研究的主要终点为无进展生存期（PFS），次要研究终点为总生存期（OS），客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），安全性和生活质量（QOL）。 数据截至2020年4月21日，19例患者可评估疗效，安罗替尼治疗既往未接受系统性化疗的老年晚期非鳞NSCLC的ORR为0 %（0/19），DCR为89.5%（17/19）。 中位PFS为5.2个月（95% CI；2.8；7.6）；截止4月21日，OS数据尚未成熟。≥G3 TRAE发生率为21%，3级及以上AEs有手足皮肤反应（1/19，5.3%），咽喉疼痛（1/19，5.3%），肺部感染（1/19，5.3%）和口腔溃疡（1/19，5.3%）。 综上，安罗替尼治疗既往未接受系统性化疗的老年晚期非鳞NSCLC展示出潜在的疗效且耐受性良好。 AK104（PD.1/CTLA.4双特异性抗体）联合安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌的lb/ll期试验 AK104是一种四价双特异性抗体，靶向PD-1和CTLA-4。鉴于抗VEGF-A和PD-1组合以及双免疫检查点抑制剂表现出极好的疗效和安全性，因此假设双特异性抗体与抗血管生成组合将进一歩互补发挥协同抗肿瘤作用。 该研究是一项关于AK104联合安罗替尼治疗晚期NSCLC的多中心、两部分、lb/ll期开放标签研究（NCT04646330）。 第一部分中，PD-L1阳性晚期初治NSCLC患者接受15mg/kg的AK104+12mg的安罗替尼治疗，直到出现研究者判定的疾病进展或不可耐受的毒性，或最长接受治疗24个月。 第二部分中，PD-1/L1单抗耐药后晚期NSCLC患者接受15mg/kg的AK104+12mg的安罗替尼治疗，直到出现研究者判定的疾病进展或不可耐受的毒性，或最长接受治疗24个月。 研究的主要终点为不良事件的发生率和严重程度，以及具有临床意义的实验室检查异常；全分析集人群中按RECIST1.1评价的ORR。次要终点包括缓解持续时间（DoR）、DCR、显效时间（TTR）、疾病进展时间（TTP）、PFS和OS、药代动力学（PK）和药效动力学（PD）结果。 在17名PD-L1阳性疗效可评估的初治患者中，12名患者获得部分缓解（PR），ORR为70.6%，DCR为94.1%。6例PD-1/L1单抗耐药患者中，1例获得部分缓解（PR），ORR为16.7%，DCR为100%。 3级及以上的不良反应包括发热，肾上腺功能不全，药物性肝损伤和心肌肌钙蛋白T升高。 综上，AK104联合安罗替尼在初治PD-L1阳性和PD-1 /L1单抗耐药患者中显示出良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性，在初治患者中达到70.6%的ORR，并且没有引起药物相关死亡。 安罗替尼联合多西他赛对比多西他赛二线治疗EGFR野生型晚期非小细胞肺癌: 随机II期临床研究 对于EGFR野生型晚期NSCLC患者，多西他赛是指南推荐的二线标准治疗之一，但临床疗效并不突出。 既往研究表明，抗血管生成药物（雷莫芦单抗/尼达尼布）联合多西他赛在晚期NSCLC的二线治疗中显示出较好的临床疗效，但在国内尚不可及。 安罗替尼，一种口服多靶点抗血管生成药物，已被证实可为三线及以上NSCLC患者带来PFS及OS的双重获益。 本研究（NCT03624309）旨在探索安罗替尼联合多西他赛对比多西他赛单药用于EGFR野生型晚期NSCLC二线治疗的有效性及安全性。 研究招募了EGFR野生型，一线含铂双药化疗失败，具有测量病灶（by RECIST1.1），ECOG PS 0-1，组织学确定的局晚/转移性NSCLC患者。患者按1:1的比例随机分为研究组（接受12mg安罗替尼+75mg/m2多西他赛治疗）和对照组（接受75mg/m2多西他赛治疗）。研究的主要终点为PFS，次要终点为OS，ORR，DCR和安全性。 截止2021年5月8日，10家中心共计入组93例，其中75例纳入疗效及安全性分析。 与多西他赛单药相比，安罗替尼联合多西他赛可显著延长PFS 2.62个月（4.26个月vs.1.64个月）；并展现延长OS的趋势（16.16个月vs. 10.85个月）。 与多西他赛单药相比，安罗替尼联合多西他赛可显著提高ORR 29.4% （36.7% vs. 7.3%）及DCR 29.6% （83.3% vs. 53.7%）。 研究组（安罗替尼+多西他赛）最常见的3级以上TRAEs包括白细胞计数下降15%（5例）、中性粒细胞计数下降6% （2例）、血小板计数下降3%（1例），整体安全性可控；对照组（多西他赛）最常见的3级以上TRAEs包括白细胞计数下降5%（2例）、中性粒细胞计数下降2%（1例）、血小板计数下降2%（1例）。 综上，安罗替尼联合多西他赛的治疗方案较晚期NSCLC二线标准化疗方案显示临床获益，为一线经含铂化疗（包括联合免疫治疗）进展后的患者提供了更多的治疗选择。

绝大部分肾盂癌、输尿管癌和膀胱癌都起源于尿路上皮，统称为尿路上皮癌（UC）。如果早期尿路上皮癌患者的肿瘤没有扩散和转移，通过根治性手术切除可以将肿瘤细胞彻底切除干净，10年生存率95%以上。那么尿路上皮癌的围手术期的最新治疗方案有哪些呢？一起来了解。 VESPER研究 本研究旨在对比dd-MVAC和GC方案围手术期治疗肌层浸润性膀胱癌(MIBC)的疗效。所有患者按1:1的比例进行随机分配，GC方案组接受吉西他滨 1250 mg/m2和顺铂 70 mg/m2；dd-MVAC方案接受甲氨蝶呤 30 mg/m2、长春碱 3 mg/m2、多柔比星 30 mg/m2、顺铂 70 mg/m2+G-CSF支持治疗。 主要入选标准：单纯或混合性尿路上皮膀胱癌（神经内分泌癌除外）；≥T2, N0, M0(新辅助化疗) 或>pT2, pN+, M0(辅助化疗)；顺铂可耐受；ECOG PS <2（N=493）（辅助 n=56；新辅助 n=437）。 试验的主要终点为3年PFS（无进展生存期），次要终点为TTP（至疾病进展时间）和OS（总生存期）。 基线特征：437 (88%)患者接受了新辅助化疗，其中60%患者完成全部6周期dd-MVAC方案，84%患者完成全部4周期GC方案。90%患者在新辅助化疗后进行了膀胱切除术，术后达到<ypT3N0的比例在GC组和dd-MVAC组分别为63% vs 77%，存在统计学差异 (p=0.001)。56 (11%)患者接受了辅助化疗，其中40%患者完成全部6周期dd-MVAC方案，81%患者完成全部4周期GC方案。 结果显示： 患者接受dd-MVAC围手术期治疗的3年PFS率数值上优于GC组，64% vs 56%, HR=0.77, p=0.066；在新辅助治疗人群中，dd-MVAC组的3年PFS显著高于GC组， 66% vs 56%, HR=0.70, p=0.025。 围手术期治疗人群中，dd-MVAC组的3年TTP率显著优于GC组，69% vs 58 %, HR=0.68, p=0.014；新辅助治疗人群中， dd-MVAC组的3年TTP率也显著优于GC组，71% vs 59%, HR=0.62, p=0.005。 围手术期治疗人群中，dd-MVAC组的OS获益优于GC组，HR=0.74, 95% CI：0.55-1.00；新辅助治疗人群中， dd-MVAC组的OS获益也优于GC组， HR=0.66, 95% CI： 0.47-0.92。 试验总结： VESPER研究是MIBC化疗研究史上的里程碑事件，研究表明dd-MVAC新辅助化疗方案能有效控制肿瘤并显著延长患者3年PFS，可作为新辅助化疗的金标准。 未来随着OS结果进一步成熟，将有望进一步证实这些结果，未来开展新辅助免疫联合化疗的临床研究，也可将dd-MAVC方案作为优选化疗组合。 AURA研究 这是一项多中心、随机、非比较的2期临床研究，研究了基于阿维鲁单抗新辅助治疗顺铂耐或不耐受的NM-MIBC的疗效。总共分为2个队列：队列1为顺铂耐受患者，所有患者（N=56）按1:1比例随机进行分配，一组接受顺铂-吉西他滨 + 阿维鲁单抗（顺铂 70 mg/m2，吉西他滨 1 g/m2，阿维鲁单抗 10 mg/kg）；另一组接受dd-MVAC + 阿维鲁单抗（甲氨蝶呤 30 mg/m2，长春碱 3 mg/m2，多柔比星 30 mg/m2，顺铂 70 mg/m2，阿维鲁单抗 10 mg/kg）。队列2为顺铂不耐受患者，所有患者按1:1比例随机进行分配，一组接受紫杉醇-吉西他滨 + 阿维鲁单抗（紫杉醇 80 mg/m2，吉西他滨 1 g/m2，阿维鲁单抗 10 mg/kg，），另一组接受阿维鲁单抗10 mg/kg。随后两个队列的患者均接受根治性膀胱切除术。 主要入选标准：病理证实的肌层浸润性尿路上皮膀胱癌；计划接受根治性膀胱切除术和淋巴切除术。 试验的主要终点为pCR（病理完全缓解率） (ypT0/is/aN0)，次要终点为达到<ypT2N0率和安全性(CTCAE v4)。 结果显示，基于阿维鲁单抗新辅助治疗展现出较高的病理完全缓解率。整体病理完全缓解率为61%，DD-MVAC + A组为64%，CG + A组为57%。 安全性： 不良反应整体安全可控，集中在血液学不良事件，没有患者因为不良事件而取消手术。常见的治疗相关不良反应包括：贫血、血小板减少症、中性粒细胞减少症、发热性中性粒细胞减少症、淋巴细胞减少症、疲乏、食欲减退、肌酐升高、恶心、味觉障碍、便秘、脱发、呕吐、腹泻、神经病变、血栓栓塞、败血症、黏膜炎、皮疹。免疫相关的常见不良反应包括：甲状腺机能减退、甲状腺机能亢进、肾炎、皮疹、关节炎、结肠炎、输液部分反应、血小板减少症。 试验总结： 新辅助阿维鲁单抗联合含顺铂化疗方案，展现出较高pCR(DD-MVAC+阿维鲁单抗: 64% / GC+阿维鲁单抗: 58%)；基于顺铂的新辅助化疗联合阿维鲁单抗，副反应安全可控，不会影响后续手术切除；顺铂不耐受人群队列的后续结果、生存数据、转化项目正在进行中。 NABUCCO研究队列2：高剂量vs低剂量术前伊匹木单抗（Ipi）+纳武利尤单抗（Nivo）治疗局部晚期UC NABUCCO研究队列2旨在进一步优化该治疗方案，尝试高低不同剂量的疗效和耐受性。队列2a的患者(N=15)先接受Ipi 3 mg/kg+Nivo 1 mg/kg，然后接受Nivo 3 mg/kg，最后进行膀胱切除术；队列2b的患者(N=15)先接受Ipi 1mg/kg+Nivo 3 mg/kg，然后接受Nivo 3 mg/kg，最后进行膀胱切除术。 主要入选标准：III期尿路上皮癌(cT3-4aN0M0或T1+N1-3Mo)；不适合或拒绝使用顺铂；WHO PS 0/1；既往未经系统治疗。 试验的主要终点为病理完全缓解(pCR): ypT0N0。 基线特征： 患者未接受根治术原因：队列2A，1例疾病无进展，拒绝根治术；队列2B，1例疾病无进展，拒绝根治术，1例治疗期间疾病进展，1例拒绝根治术，TURB+淋巴结清扫显示微转移。 结果显示： 队列2A(Ipi 3 + Nivo 1)相比于队列1并未提升疗效，pCR 43%；队列2B(Ipi 1 + Nivo 3)疗效更弱，仅1例患者达到病理完全缓解；提示低剂量伊匹木单抗术前治疗在尿路上皮癌领域可能会导致疗效降低。 安全性： 常见的免疫相关3/4级不良事件：脂肪酶升高、腹泻、GGT升高、皮炎、低血钠、垂体炎、疲劳、AST更高、ALT升高、碱性磷酸酶升高、COVID-19肺炎和肾功能衰竭。 队列2B(Ipi 1 + Nivo 3)相比于队列2A(Ipi 3 + Nivo 1)，3/4级免疫相关不良事件减少，提示降低Ipi剂量可提高治疗耐受性。 试验总结： NABUCCO研究队列2数据显示，III期尿路上皮癌患者术前接受Ipi 3+Nivo 1治疗比Ipi1+Nivo 3方案更为有效；本研究结果与黑色素瘤中结论不一致， 降低伊匹木单抗剂量(Ipi 1+Nivo 3)无法保证疗效。 许多其他癌种患者，术前接受Ipi 3+Nivo 1治疗展现良好疗效。但基于此次研究数据，应考虑在其他癌症中检测最佳给药方案；进一步的转化工作目前仍在进行中。

导读：肿瘤骨转移严重影响患者生活质量和预后，让患者备受折磨。所以越来越多的患者期盼抗骨转移的好药出现。目前抗肿瘤骨转移的代表性药物有双磷酸盐类药物、地舒单抗（Denosumab）、卡博替尼等，这些抗骨转移的药物效果和安全性如何？下面一起来看看吧！ 骨转移是肿瘤发展过程中最常见的转移形式之一，其中乳腺癌、肺癌、多发性骨髓瘤和前列腺癌是最容易发生骨转移的肿瘤。因为肺癌的早期症状不典型，在确诊为肺癌时约有70~80％ 的患者已发生远处转移，其中骨转移高达30~40%[1]。最常发生骨转移的部位是承重骨，如脊椎、胸骨和肋骨等。骨转移会严重影响患者的生活质量，甚至影响患者的生存与预后。 1. 骨转移的发生机制 肿瘤组织的细胞具有高度侵袭性，在侵袭过程中，肿瘤细胞就像一粒粒种子，它们会通过各种特异性机制寻找适合种植生长的环境，并最终形成转移灶。正常情况下，骨骼处于生长平衡状态，这是由成骨细胞和破骨细胞之间功能平衡而建立的[2]。因此，肿瘤骨转移可分为成骨型和溶骨型。 大多数肿瘤的骨转移是溶骨型。溶骨性病变的机制如下图所示。肿瘤细胞通过血行性转移到达骨骼后，使骨质形成和吸收的总体速率增加，但以骨质吸收为主，从而导致骨质破坏增加。另一方面，破骨细胞被肿瘤细胞释放的可溶性介质进一步激活，进一步加速骨质吸收，使得储存在骨组织中的多种生长环因子释放入血，肿瘤细胞得以不断增殖。如此往复并形成恶性循环，最终导致骨转移灶形成。 2. 骨转移的药物治疗 2.1 唑来膦酸 治疗骨转移的传统药物是双磷酸盐，如帕米膦酸钠和唑来膦酸。在骨头中有两种细胞，一种叫做成骨细胞，一种叫做破骨细胞。成骨细胞是促进骨头的形成，促进钙盐沉积在骨基质里面，有利于骨头的钙化。而破骨细胞的作用刚好和成骨细胞相反。破骨细胞溶解骨基质中的钙盐，导致骨头中的钙盐流失，这就会导致骨头的硬度下降。而双磷酸盐这种药物其主要机制是通过双磷酸盐在破骨细胞中的蓄积和双磷酸盐在骨吸收过程中的局部释放，抑制破骨细胞的活性，从而诱导破骨细胞凋亡。另一方面双磷酸盐可调节破骨细胞之间的信号传导，进一步抑制骨质破坏的发生。 唑来磷酸是新一代含氮双磷酸盐类药物，其疗效肯定且易于使用。唑来磷酸通常用于临床症状较轻的患者，对不同类型肿瘤所致的骨转移均有良好的疗效。一项唑来磷酸用于预防骨相关事件（SRE）的研究表明[3]，对于乳腺癌、前列腺癌以及肺癌等实体肿瘤发生的骨转移，唑来磷酸具有显著的预防及治理效果。唑来磷酸的副作用包括发热、全身不适和低血钙。因此，唑来磷酸应与钙片、维生素D联合应用，同时注意监测患者肾功能。如果患者出现肾功能受损或耐药，应该更换其他药物。 用量及用法：4mg 静脉注射，每3~4周1次。 2.2 地舒单抗 随着科学家对骨转移机制的深入研究，发现肿瘤骨转移是经RANK-RANKL-OPG通路介导的，抑制该通路能够有效地阻止骨转移的发生。骨转移肿瘤细胞可持续分泌细胞因子和生长因子，刺激成骨细胞等产生和分泌RANKL。RANL是一种跨膜蛋白，其与破骨细胞、破骨细胞前体以及破骨细胞样巨细表面的RANK受体结合能够促进破骨细胞的分化，增加成熟破骨细胞的活性，并延长破骨细胞的生存周期。导致骨质溶解，而溶解的骨质导致骨源性生长因子释放，可进一步促进肿瘤生长，形成恶性循环。而OPG则是RANKL的生理性抑制剂。 地舒单抗（Denosumab）是一种基于OPG和RANK效应模型而研发的RANKL靶向抑制剂，其作用机制是抑制RANK-RANKL-OPG通路。原发性肿瘤骨转移后，骨细胞在肿瘤细胞的驱动下分泌RANKL。异常水平的RANKL促进破骨细胞分化和成熟。破骨细胞溶解骨质，引起大量生长因子释放入血，促进肿瘤细胞增值。地舒单抗能够抑制骨细胞释放RANKL，从而避免靶细胞上RANK受体的激活，终止骨转移发生发展这一恶性循环。 用量及用法：120mg 肌肉或皮下注射，每4周1次。。 2.3 卡博替尼 卡博替尼(Cabozantinib)是由美国Exelixis生物制药公司开发的肿瘤靶向药物。卡博替尼的III期临床试验发现，卡博替尼对多种肿瘤骨转移具有非常好的效果。68例乳腺癌、黑色素瘤发生骨转移的患者应用卡博替尼治疗6周后，骨扫描显示59例患者的骨转移病灶部分或完全消失。因此，临床上也逐步应用卡博替尼来治疗肿瘤骨转移。 用量及用法：卡博替尼治疗骨转移的剂量是40mg/日，口服，1日1次。 3. 地舒单抗vs唑来磷酸 3.1 作用机制 地舒单抗可以通过与RANKL结合，从而进行有效方式抑制破骨细胞表面受体RANK及其下游信号通路的激活，抑制破骨细胞增殖，导致破骨细胞主要功能系统受损，甚至凋亡。而双磷酸盐则是直接影响作用于成熟的破骨细胞，通过双磷酸盐的聚集作用导致破骨细胞结构与功能破坏，从而起到抑制骨质吸收与破坏的作用。 3.2 临床效果 一项III期临床试验[4]共纳入1597名肿瘤患者，他们被随机分配每月一次接受120 mg地舒单抗治疗组或4mg的唑来磷酸治疗组。结果表明，地舒单抗组和唑来膦酸组分别在21.4个月和15.4个月发生骨并发症。与唑来膦酸相比，地舒单抗可显著延缓6个月发生骨并发症，并可显著降低15％ 的骨并发症发生率。 3.3安全性 一项纳入14881例骨转移瘤患者的III期临床试验表明，地舒单抗依从性优于唑来膦酸以及其他抗骨转移药物，而且随着时间的推移，这种依从性变得更加明显。地舒单抗也是唯一不需要经肾脏清除、根据肾功能来调整剂量的药物。值得注意的是，在大样本研究中，地舒单抗组的骨坏死发生率并不低于唑来磷酸组，临床上应积极预防。 4.总结 骨转移是肿瘤患者比较常见的并发症，严重影响着患者的生活质量。提高这类患者的生活质量的关键在于加强骨转移的预防和治疗。另外，研究骨转移的分子机制对研发新型抗骨转移药物具有很好的推动作用。目前，许多成熟的细胞、动物模型为研究骨转移机制提供了良好的平台，并可用于测试新型药物。我们期盼更多、更有效的抗骨转移药物问世给该类患者带来新福音！ 参考文献 [1] Uka, K. et al. Clinical features and prognosis of patients with extrahepaticmetastases from hepatocellular carcinoma. World J. Gastroenterol. 13, 414–420(2007). [2] Wang, H. & Chen, L. Tumor microenviroment and hepatocellular carcinomametastasis. J. Gastroenterol. Hepatol. 28, Suppl. S1, 43–48 (2013). [3] Hanahan, D. & Weinberg, R. A. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell144, 646–674 (2011). [4] Quail, D. F. & Joyce, J. A. Microenvironmental regulation of tumor progressionand metastasis. Nat. Med. 19, 1423–1437 (2013). 注：版权声明，本网站所有注明来源”医伴旅”的文字、图片和视频资料，版权均属于医伴旅网站所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得进行转载，否则将追究其法律责任。在取得书面授权转载时，须注明来源“医伴旅”，本网站所转载的文章目的是信息的传递，转载内容不代表本站立场。如有涉及请与我网站联系，进行删除。

安罗替尼是一种新型多靶点的——酪氨酸激酶抑制剂（TKI），适用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。 安罗替尼联合放疗在局晚期NSCLC的单臂II期临床研究 近十年，同步放化疗（CRT）是不能手术的局部晚期非小细胞肺瘤（NSCLC）的标准治疗。对于PS评分较差或不耐受/拒绝化疗的局部晚期非小细胞肺癌患者，仍有待寻找更好的可耐受的治疗模式。 安罗替尼可抑制VEGFR，FGFR，PDGFR，c-kit等多靶点，研究提示血管正常化后，可提高肿瘤组织氧分压，增敏放疗。 本研究旨在初步探索安罗替尼联合放疗对不可切除晚期NSCLC的客观缓解率，并评价其安全性和有效性。 研究招募了50名18-80岁，局部晚期IIIA或IIIB期NSCLC，既往未使用过PD1或PDL1免疫抑制剂，驱动基因阴性，ECOG评分≤3分的患者，患者接受12mg的安罗替尼+放疗治疗。 研究的主要终点为客观缓解率（ORR），次要研究终点为疾病控制率（DCR），无进展生存期（PFS）和安全性。 结果显示，安罗替尼联合放疗ORR为56.25%，DCR为100%。6个月和12个月PFS率分别为100%和80.81%；6个月和12个月总生存（OS）率分别为100%和90%。 常见的1-2级不良事件（AEs）为手足皮肤反应（25%）；3级及以上的不良事件（AEs）有咯血（6.25%），口腔黏膜炎（6.25%）和高血压（6.25%）。 安罗替尼联合埃克替尼一线治疗EGFR敏感突变NSCLC患者的研究：ALTER-L004结果更新 ALTER-L004研究为一项前瞻性、单臂、多中心探索安罗替尼联合埃克替尼一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC患者有效性及安全性的研究。 本研究既往报道的初步结果显示安罗替尼联合埃克替尼对于EGFR敏感突变NSCLC患者具有潜在的疗效。 既往研究表明EGFR共突变患者用一代EGFR TKI疗效比较差。研究者进一步根据患者的基因突变情况进行了疗效分析。 研究招募了未经过治疗，EGFR突变阳性（19外显子缺失或21外显子L858R突变），ECOG PS 0-2的局部晚期和/或转移性IB-IV期非鳞 NSCLC患者。患者接受12mg的安罗替尼+ 125mg的埃克替尼治疗，直到进展或出现不可耐受的毒性。 研究的主要终点为PFS，次要终点包括ORR，DCR，OS和安全性。 2018年6月至2020年12月，共入组60例患者，其中56例患者接受至少1次肿瘤评估。截止日期为2021年4月30日，中位随访时间为18.2月。 可评估的56例患者中，中位PFS为15.1个月，ORR为67.9%，DCR为98.2%。23例患者仍在接受治疗，最长的治疗周期为30个周期。 共突变患者的中位PFS为15.6月，致病共突变患者的中位PFS为14.9月。 安全性方面，AEs发生率为100%，其中3/4级别AEs发生率为40%。最常见的AEs为高甘油三酯血症、腹泻、高胆固醇血症、高血压、皮疹、蛋白尿、手足综合征、ALT升高、甲状腺功能减退、促甲状腺激素升高、AST升高和便潜血。最常见的3/4级AEs为高血压和腹泻。有1例与治疗相关的SAE为急性冠脉综合征。26.7%的患者调整了药物的剂量。 安罗替尼联合埃克替尼安全性耐受，不良事件可管理。安罗替尼联合埃克替尼对于EGFR共突变的NSCLC患者提供了一种新的治疗选择。 安罗替尼联合吉非替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的临床研究 抗血管生成单克隆抗体与EGFR- TKI联合应用在EGFR突变患者中显示出良好的疗效，并显著延长了PFS；在ALTER0303研究中，安罗替尼显著改善晚期非小细胞肺三线患者的OS和PFS；本研究首次评估安罗替尼联合吉非替尼治疗EGFR突变期NSCLC的疗效和安全性。 研究招募了测序技术证实EGFR突变阳性、ECOG 评分 0-2、≥1个可测量病灶（RECIST1.1）、无活动性脑转移，组织学可或细胞学证实的、IIIB-IV期非鳞NSCLC或复发性非鳞NSCLC患者。 患者接受250mg的吉非替尼+12mg的安罗替尼治疗，直至PD或毒性不耐受。研究的主要终点为PFS，次要终点为ORR，DCR，OS和安全性。 截至2021年3月18日，共有21例患者入组，中位随访时间为7.6个月：ORR为61.9%，DCR为 100%；未达到中位PFS，16名患者仍在接受治疗，最长治疗时间达到22.9个月。 常见的AE包括皮疹、高血压、手足综合征；常见的3级AE为皮疹（9.5%）和手足综合征（9.5%），未发生4/5级AE。 本研究首次评估安罗替尼联合吉非替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC，初步显示了良好的的疗效和安全性。 AUTOMAN：安罗替尼联合奥希替尼一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC的lb/lla期研究 奥希替尼一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC，PFS和OS明显优于一代EGFR-TKI；安罗替尼是一种新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂，作用于VEGFR，FGFR，PDGFR以及c-kit等靶点，被NMPA批准用于晚期NSCLC后线治疗。奥希替尼联合安罗替尼一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的疗效和安全性未知。 研究招募了25名18岁及以上，EGFR敏感突变，既往未曾接受过抗肿瘤治疗，ECOG PS 0/1的局晚期或转移性（IIIB/IIIC/IV）肺腺癌患者，剂量递增试验中，患者接受80mg的奥希替尼+8-12mg的安罗替尼治疗，主要终点为RP2D（II期推荐剂量）；剂量扩展试验中，患者接受80mg的奥希替尼+RP2D的安罗替尼治疗，主要终点为ORR，次要终点为DCR，缓解深度，PFS，12个月OS率和安全性。 安罗替尼联合奥希替尼具有良好的耐受性，TEAE发生率为31.6%，有一例患者发生3级的SAE（气胸，安罗替尼相关DLT），常见（≥10%）的AE为口腔炎（21.1%）。 安罗替尼联合奥希替尼一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC具有良好的耐受性和令人鼓舞的抗肿瘤疗效，RP2D为安罗替尼（12mg，QD，D1 -14，Q3W）联合奥希替尼（80mg，QD，Q3W），截止DCO，共8例患者完成一次疗效评价，ORR为87.5%，DCR为100%，中位缓解深度为35.0%。Ila期研究正在继续入组，期待研究结果的公布。

手术是子宫内膜癌患者最主要的治疗方法，术后复发的患者根据复发因素再进行放疗。对于晚期子宫内膜癌患者，尤其是年纪比较大且伴有其他并发症的患者来说，需要根据自身的实际情况进行个性化治疗。那有什么好的治疗方案呢？一起来了解一下。 TOPIC trial / VHIO10001试验 本研究是一项研究者发起的，单臂，多中心，2期临床研究（NCT03276013），评估了帕博利珠单抗联合多柔比星治疗晚期子宫内膜癌患者的疗效。共有48例患者接受了帕博利珠单抗200mg+多柔比星60mg/kg，至9周期；随后接受了帕博利珠单抗200mg，直到疾病进展（PD），不可接受的毒性或35周期。 主要入组标准：晚期或复发子宫内膜癌；既往接受前线含铂化疗；ECOG 0-1。 试验的主要终点为6个月的PFS（无进展生存）率，次要终点为OS（总生存期）、ORR（客观缓解率）、DOR（缓解持续时间）和安全性。 基线特征：共48位患者入组研究，65%患者为FIGO III-IV期，所有患者既往均接受过化疗，8%患者达到CR（完全缓解），38%患者达到PR（部分缓解）。 结果显示： 中位随访时间为19.1个月，中位PFS为6.2个月（95%CI，4.8-8.7）；6个月PFS率为53%（95%CI，40.4-69.5），与既往历史数据（24%）相比有显著延长（p＜0.001）。 中位OS为16.3个月（95%CI，11.8-未达到）；24个月的OS率为33.5%。ORR为31%，CR为12.5%，PR为19%；中位DOR为8.2个月（95%CI，6.2-NR）。子宫内膜样癌患者6个月的PFS率高于非子宫内膜样癌患者（63% vs 35%）。 安全性： 发生率≥ 15%的不良事件主要包括无力，贫血，恶心，嗜中性白血球减少，口腔黏膜炎，呕吐，厌食等；严重不良事件发生于7位患者中，一位患者由于颅内大出血导致死亡。 试验总结： 帕博利珠单抗联合多柔比星在既往含铂化疗失败的晚期子宫内膜癌患者中体现了较好的抗肿瘤疗效及可控的安全性；生物标志物分析正在进行中。 GARNET试验 在GARNET（NCT02715284）试验中，基于肿瘤突变负荷分析了Dostarlimab在子宫内膜癌中的抗肿瘤活性。Ⅰ期进行剂量探索，ⅡA期进行固定剂量安全性探索，IIb期为队列扩展。队列A1纳入dMMR/MSI-H 子宫内膜癌患者（N=129），队列A2纳入MMRp/MSS 子宫内膜癌患者（N=161），队列E纳入NSCLC（非小细胞肺癌）患者，队列F纳入dMMR/MSI-H 非子宫内膜实体瘤患者，队列G纳入铂耐药性卵巢癌（PROC）患者。所有患者每3周静脉注射dostarlimab 500mg, 共计4周期，后每6周静脉注射100mg直至疾病进展。 A1/A2队列主要入选标准：患者必须为含铂治疗过程中或治疗后进展；患者必须接受≤2线针对复发或晚期疾病的治疗；患者必须在基线具有可测量病灶；患者既往未接受抗PD-（L）1治疗；患者需要在有资格认证的机构实验室使用IHC，PCR，NGS等方式进行MMR/MSI检测，但最终患者分组是基于IHC检测的MMR结果。 试验的主要研究终点为ORR（客观缓解率）和DOR（缓解持续时间）。而且，基于TMB状态（是一个探索性生物标志物）的抗肿瘤分析为事后分析；TMB-H定义为≥10个突变/百万碱基；TMB-L定义为＜ 10个突变/百万碱基。 基线特征：截止到 2020 年 3 月 1 日 ， 129 名 dMMR/MSI-H,161 名MMRp/MSS子宫内膜癌患者入组；这些患者构成A1和A2队列安全分析人群。主要疗效分析人群包括研究中随访≥24周，基线≥1个可测量 病 灶 的 患 者 ， 因 此 105 名 dMMR/MSI-H ， 156 名MMRp/MSS子宫内膜癌患者纳入本次分析。 结果显示： 相较于MMRp/MSS队列，TMB-H状态在dMMR/MSI-H队列中更为常见。每百万碱基中突变数，dMMR/MSI-H组(n=100)的中位值为20.17，MMRp/MSS组(n=152)为3.78；两组的平均值分别为28.39和4.68。 无论MMR或MSI状态如何，TMB-H的患者肿瘤缓解更佳：尽管受限于样本量，且较少MMRp的患者具有TMB-H，但MMRp/MSS+TMB-H 患者ORR (45.5%) 与dMMR/MSI-H+TMB-H患者ORR类似(44.8%) ； 在11名MMRp/TMB-H患者中，1名患者为MSI-H，1名患者为MSI中级评分，9名患者为MSS；这11名患者均没有POLε核酸外切酶区域突变。 试验总结： 在子宫内膜癌患者中，TMB-H状态和dMMR/MSI-H状态具有很大程度的重叠；Dostarlimab对TMB-H和dMMR/MSI-H子宫内膜癌患者的抗肿瘤疗效类似。 显然的，Dostarlimab 作用下，MMRp+TMB-H 患者ORR (45.5%) 与dMMR/MSIH+TMB-H患者ORR类似；在MMRp子宫内膜癌患者中，TMB-H状态与MSI-H或POLε突变状态无关。 本研究基于TMB状态探索Dostarlimab对子宫内膜癌患者的疗效数据并不十分充分，其主要受限于各亚组中的样本量。

甲状腺癌（TC）是最常见的甲状腺恶性肿瘤，绝大部分甲状腺癌起源于滤泡上皮细胞。发病率与地区、种族、性别有一定关系。女性发病较多，男女发病比例为1﹕2～4。任何年龄均可发病，但以青壮年多见。绝大多数甲状腺癌发生于一侧甲状腺腺叶，常为单个肿瘤。今天我们来了解一下甲状腺癌的免疫治疗及其他进展。 帕博利珠单抗治疗碘难治甲状腺癌的有效性研究 免疫检查点抑制剂在肿瘤的治疗中取得了重要突破性的进展；临床研究及病例报道表明，免疫治疗用于一些罕见疾病及缺乏治疗手段的疾病仍然有效。 研究招募了43名转移或不可切除局晚期碘难治（RAIR）分化型甲状腺癌（DTC）或未分化型甲状腺癌（ATC）患者，接受200mg的帕博利珠单抗治疗，研究的主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点为无进展生存期（PFS），总生存期（OS），最佳应答，缓解持续时间（DOR）和安全性。 16名ATC患者中，完全缓解率（CR）为6%，部分缓解率（PR）为19%，病情稳定率（SD）为6%，疾病进展率（PD）为56%，中位DOR为7.3个月，中位PFS为2.3个月，6个月时无进展生存率为33.8%，中位OS为3.6个月，6个月时的总生存率为32.9%。 27名RAIR DTC患者中，CR为0，PR为11%，SD为19%，PD为63%，中位DOR为22.9个月，中位PFS为2.6个月，6个月时无进展生存率为16.9%，中位OS为12.7个月，6个月时的总生存率为73.3%。 安全性方面，ATC患者任何等级的不良事件（AEs）发生率为27%，RAIR DTC患者为73%。发生AEs共计16例患者，发生次数共计30次。 综上，帕博利珠单抗用于ATC疗效可期，对于RAIR DTC缓解率较低。在ATC中，ORR为25% ，DOR为7.3个月。在RAIR DTC中，ORR为11%，DOR为22.9个月。 Tg在分化型甲状腺癌术后及放射性碘治疗后的预测作用 血清甲状腺球蛋白（Tg）测定被用于预测DTC患者随访期间疾病发展和/或复发；本研究评估了在3种情况下血清Tg的预测价值。 2013年至2016年，回顾性纳入131例PTC患者（女性99例，男性32例，平均年龄50.95±13.82岁）。所有患者术后颈部超声检查淋巴结阴性。通过检测血清（TgTSH、AbTg）和影影像学技术（颈部超声、WBS-）评价治疗的反应（I131）。 所有患者在给予RAI后3、6、12和24个月进行随访评估。根据ATA指南评估不同的临床和病理因素。预后较差的定义为疾病局部或远处复发。 I131治疗之前的预测疾病局部复发Tg临界值为15.49 ng/mL[曲线下面积=0.65（p=0.51）]。 I131治疗之前的预测疾病转移复发Tg临界值为24.04 ng/mL[曲线下面积=0.65（p=0.51）]。 131例患者中有8例（6.1 %）有局部（n=3）或转移性疾病（n=5）。 与既往研究结果一致，I131治疗前血清Tg值是预测PTC患者疾病复发的重要预后因素。但还需要进一步探究Tg在早期患者中的作用。 康奈非尼（Encorafenib）+比美替尼（Binimetinib）±纳武利尤单抗治疗转移性碘难治BRAF V600突变的甲状腺癌的研究设计 Encorafenib （BRAF抑制剂）与Bininmetinib （MEK抑制剂）被批准用于BRAF突变的转移性黑色素瘤（美国）；BRAF突变甲状腺癌PD-L1的表达水平提高；anti-PD-1单抗用于转移性DTC的治疗体现出一定的临床疗效（ORR 9%）。 研究招募了92名未接受过BRAF及MEK抑制剂治疗，碘治疗抵抗，BRAF突变的DTC患者。按1:1的比例分为2组，一组接受450mg的康奈非尼+45mg的比美替尼治疗，另一组接受450mg的康奈非尼+45mg的比美替尼+480mg的纳武利尤单抗治疗。研究的主要终点为ORR（RECIST 1.1），次要终点为安全性及耐受性，PFS，OS和DOR。 结论 帕博利珠单抗用于ATC疗效可期（ORR为25%，DOR为7.3个月），对于RAIR DTC缓解率较低（ORR为 11%，DOR为22.9个月）。 I131治疗前血清Tg值是预测PTC患者疾病复发的重要预后因素。但还需要进一步探究Tg在早期患者中的作用。

患者需要进行哪些检查来判断自己是否患有罕见突变型肺癌？ 患者必须通过样本进行基因检测，检测样本可以是活检后取得的病变组织样本、也可以是血液、胸腔细胞积液、或脑转移之后的脑积液。现在采用的检测方法多为二代测序（NGS）。 基因检测时有什么注意事项？ 检测过程中可能会出现标本不够，标本中癌细胞不足，标本保存不好（如DNA在过程中遭到破坏），或没有选对方法等。检测单位的质量很重要，需要规范并达到一定标准。同时，检测对于医生的要求也越来越高，医生需要理解发生率较低的突变，避免出现将敏感突变判断为耐药突变等问题。 如果出现耐药，在临床上如何进行后续的治疗？ 耐药是早晚都会出现的，有些患者比较幸运，会出现长期缓解，而有些患者很快就会出现耐药，或药物一开始就没有效果。疾病进展比较快的时候会更容易发现耐药，临床有一种情况是肿瘤进展相对缓慢，患者已经出现耐药，但没有及时发现对比，误以为药物依然有效。其实把时间跨度拉长（和半年前比较），肿瘤进展已经很明显，但如果只和上一次（如一个月前或一个半月前）比较，就难以发现肿瘤的变化。 患者出现耐药后，可以采用二线靶向治疗或新一代靶向药物等来克服一线的耐药，如果再次出现耐药，可以靠化疗+抗血管生成治疗，有时候可以采用免疫治疗+化疗+抗血管生成治疗联合治疗。EGFR突变患者单用免疫治疗很危险，可能会造成肿瘤超进展（短期内明显增大）。如果靶向治疗病人先采用免疫治疗，后采用靶向治疗，可能会发生严重的不良反应，比如肺炎，肝炎等。所以治疗顺序很重要，一定不要单用免疫治疗，也不要太早用免疫治疗。 目前，我们还在探索新的方法，包括新的药物，如双抗、新一代的靶向药物，包括针对其他靶点的药物，如ADC药物等。 如何减少或避免不良反应的发生？ 出现不良反应——如皮疹，腹泻后，要及时进行相应的处理，如果出现比较严重的不良反应，要进行药物减量，如果出现特别严重的不良反应，需要短时停药或换药，或中止这种治疗方法。一般来说，靶向药物耐受比较好，不良反应主要有皮疹、甲沟炎、腹泻、转氨酶升高，肌痛，白细胞减少等，联合用药时不良反应可能比较严重。和免疫治疗以及化疗相比，靶向治疗的不良反应较小，表现也相对比较单一。 总体来说，预后和生存出现了怎样的提高？ 肺癌中，非小细胞肺癌占到60%左右，鳞癌比重越来越低，这与我们的生活方式有关，如抽烟人数的减少等。腺癌发生基因突变的概率比较高，比如女性中，80%左右的肺癌都会找到相应的靶点，有相应的靶向药物。 靶向药物的研发方面，一些过去没有靶向药物的突变，现在找到了靶向药物。目前发现的靶点越来越多，药物也越来越多，这会改变我们治疗的模式，提高我们治疗的效果，会让疾病控制、患者生活质量明显得到改善，生存期明显延长。我们要最大发挥靶向药物的疗效，控制不良反应，让患者获得更大的获益。 肺癌的靶向治疗未来的发展方向 我国的靶向药物研发厚积薄发，蒸蒸日上。如今，随着检测的普及，医生的不断学习以及科技的进步，医疗水平也有了很大的提升，但是仍然没有出现突破，我们仍寄希望于更多的新治疗方法，如ADC药物，免疫治疗，局部治疗，综合治疗等。 最后，希望患者在诊断治疗过程中，加强学习，提高认识，多到一些高级别的医院咨询，避免走弯路，早日战胜肺癌。

既往研究显示，MET14外显子跳跃突变在NSCLC中的发生率为1-3%。MET14外显子跳跃突变是NSCLC独立的致癌驱动基因，通常不与EGFR、ALK、ROS1等其他驱动基因突变共存。 2020年ASCO大会公布的一项研究显示，对来自60495名NSCLC患者进行了综合基因组分析，共中1387例患者存在MET14外显子跳跃突变，探究了MET14外显子跳跃突变NSCLC的分子特征与潜在获得性耐药机制。 由于队列中包括初治与经治样本，因此共存突变可能表示发生获得性耐药。总体MET14外显子跳跃突变样本中，仅3.2%同时发生 KRAS突变，其中88%发生在密码子G12/G13/Q61。总体MET14外显子跳跃突变样本中，仅0.65%同时发生EGFR突变。未观察到MET14外显子跳跃突变与BRAF V600E突变和ALK/ROS1/NTRK融合共存。 NCCN/CSCO指南均已将MET 14外显子跳跃突变列入常规检测推荐。在分子检测部分，NCCN指南建议MET14外显子跳跃突变应常规检测（无论非鳞癌或鳞癌）。对于EGFR-TKI耐药患者，如果没有检测到T790M，应该复测MET扩增。CSCO指南注议MET14外显子跳跃突变与MET扩增应该作为常规检测（组织优先血液补充）。 MET 14外显子跳跃突变可使用基于RNA的RT-PCR和NGS进行检测。 MET基因和MET蛋白简介 MET基因位于人类7号染色体长臂（7q21-31）。 MET基因编码C-MET蛋白，属于酪氨酸激酶受体。包括胞外、跨膜、胞内3个区域，胞外主要与受体结合，胞内主要激活下游信号。该受体分布于内皮细胞、上皮细胞、神经细胞、造血细胞等。 MET通路异常激活具有促癌作用 MET通路异常激活有两种机制，分别为HGF（肝细胞生长因子）依赖性激活（HGF自分泌增加 HGF旁分泌增加）和非HGF依赖性激活（MET扩增，MET基因转录上调，MET基因活性突变，MET14外显子跳跃突变）。 MET通路异常激活可促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和迁移，最终驱动恶性肿瘤的发生和发展。 MET 14外显子跳跃突变多见于高龄、男性、晚期NSCLC患者。 MET 14外显子跳变NSCLC研究：多药齐发 研究显示，赛沃替尼的客观缓解率（ORR）达到了48.8%，疾病控制率（DCR）为95.1%，中位无进展生存期（PFS）为9.7个月，常见的3级及以上不良反应（TRAEs）包括ALT升高，外周水肿，AST升高。 Tepotinib的ORR达到了46.5%，DCR为65.7%，中位PFS为8.5个月，常见的3级及以上不良反应（TRAEs）包括外周水肿，全身性水肿，生殖器水肿，呕吐，恶心和间质性肺病。 卡马替尼的ORR达到了68%，DCR为96%，中位PFS为9.7个月，常见的3级及以上不良反应（TRAEs）包括外周水肿，呼吸困难，疲劳，ALT升高，虚弱和肺炎。 目前，针对MET 14外显子跳变NSCLC的赛沃替尼在中国已经获批上市，而且后续可能会纳入医保，惠及更多MET 14外显子跳变NSCLC患者。