非小细胞肺癌治疗新突破，进展令人兴奋

肺癌是目前全世界范围内发病率与死亡率最高的恶性肿瘤，80%以上的非小细胞肺癌(NSCLC)在确诊时已经为晚期。非小细胞肺癌的基因检测已经完全改变了它原来的分型和治疗方式。非小细胞肺癌不再被视为一个疾病，它是一类由不同分子亚型构成的异质性疾病。针对性的应用分子靶向药物改善了无数患者的临床疗效。

针对携带HER2、EGFR、KRAS和MET突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗进展已经引起了极大的兴奋，为进一步找到耐受性更好、更有效和最优的治疗方案奠定了基础。

HER2突变型非小细胞肺癌，进展令人兴奋

HER2突变占所有肺腺癌的1% - 4%，高突变率使采用fami -trastuzumab deruxtecan-nxki (Enhertu，曲妥珠单抗重组冻干粉注射剂)进行的2期DESTINY-Lung01研究(NCT03505710)数据更加令人兴奋。该试验分为HER2过度表达和激活性HER2突变两个列队。

HER2突变队列(n = 42)的研究结果显示，客观缓解率(ORR)为61.9% ，疾病控制率(DCR)为90.5% ，中位无进展生存期(PFS)为14个月。

这些“非常令人兴奋”的数据，使得该药物被纳入国家综合癌症网络指南，用于治疗HER2突变的晚期NSCLC患者。此外，FDA授予Enhertu（曲妥珠单抗重组冻干粉注射剂）突破性治疗指定，用于HER2突变的转移性NSCLC患者，这些患者在铂类治疗中或在铂类治疗后出现疾病进展。

关于HER2过度表达列队的研究结果，客观缓解率(ORR)为24.5%，疾病控制率(DCR)为 69.4%，中位缓解持续时间(DOR)为6.0个月。

新药出现，为EGFR+ NSCLC的治疗打开了新大门

Amivantamab-vmjw (Rybrevant)是一种EGFR和c-MET双特异性抗体，为治疗EGFR 外显子20插入突变的非小细胞肺癌患者打开了新大门。

1期CHRYSALIS试验(NCT02609776)的数据表明，81例患者的客观缓解率（ORR）为40%，临床获益率为74%。在安全性方面，Amivantamab是一种耐受性相对较好的药物。

今年5月，FDA加速批准amivantamab用于EGFR阳性转移性NSCLC患者的治疗，这些患者携带外显子20插入突变，且在铂类化疗期间或之后出现疾病进展。目前进行的3期MARIPOSA试验(NCT04487080)正在评估在lazertinib（拉泽替尼 ）中加入amivantamab的治疗效果，这可能会增强药物对中枢神经系统(CNS)的渗透。

另一种靶向EGFR外显子20插入突变的药物是口服酪氨酸激酶抑制剂mobocertinib (TAK-788)。FDA于4月批准了该药物的新药申请优先审查权。

根据1/2期试验的结果，28例接受mobocertinib （160mg）治疗的患者，确定的客观缓解率（ORR）为43%。中位缓解持续时间(DOR)为14个月，12例患者均产生确认的部分缓解。中位无进展生存期（PFS）为7.3个月。

该药物的临床前活性没有显示出实质性的中枢神经系统渗透。但是，相对疗效、皮疹和腹泻的发生频率较高导致对该药物的兴奋程度降低。

攻克最强癌基因，KRAS靶向药强势来袭

KRAS G12C突变约占所有肺腺癌的13%，需要新型KRAS抑制剂来改善这些患者的预后，并满足未满足的需求。

2021年5月28日，FDA加速批准sotorasib (Lumakras)用于治疗KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，这些患者之前至少接受过1次系统治疗。根据1/2期CodeBreaK 100试验(NCT03600883)的数据，在124例重度预处理的患者中，客观缓解率（ORR）为37.1% ，中位无进展生存期（PFS）为6.8个月，疾病控制率为80.6%。此外，发表在《新英格兰医学杂志》上的研究结果，报告了12.5个月的总生存分析。该药物在预先确定的亚组中也显示出疗效，包括STK11、KEAP1、TP53突变的患者。

如果sotorasib能够在正在进行的3期CodeBreak 200试验(NCT04303780)中显示出持续的优势，它很可能成为新的护理标准。

另一款药物为adagrasib（MRTX849 ），1b/2期KRYSTAL-1试验（NCT03785249）的研究结果显示出其疗效，在51例可评估的患者中，客观缓解率（ORR）为45%，临床受益率可达96%。探索性分析的结果表明，具有KRAS G12C和STK11突变的患者，客观缓解率为64%。

治疗MET突变型非小细胞肺癌取得显著进展

MET外显子14跳跃突变约占肺腺癌的3%至4%，但在6%的病例中可以发现扩增。

2021年2月3日，FDA加速批准tepotinib (Tepmetko，特泊替尼)用于治疗MET外显子14跳跃突变的转移性NSCLC成年患者

在初治患者和接受过治疗的患者中，特泊替尼显示出“有意义的反应”。具体来说，在69例初治患者中，客观缓解率（ORR）为43%，中位缓解持续时间(DOR)为10.8个月。83例接受过治疗患者的客观缓解率和中位缓解持续时间分别为43%和11.1个月。

Capmatinib (Tabrecta，卡马替尼)也被批准用于MET外显子14跳跃突变的转移性NSCLC患者。Crizotinib (Xalkori，克唑替尼)是首个对该类患者显示出活性的药物，也是一种不错的治疗选择。

就组合治疗方案而言，EGFR和MET双重抑制是一个值得关注的新治疗领域。TATTON (NCT02143466)和ORCHARD (NCT03944772)试验正在进行研究。

采用第三代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗后，仍然出现疾病进展，MET抑制剂是最终的答案吗？这需要进行前瞻性研究，以便了解未来的最佳治疗方法。

参考资料：Experts Break Down Exciting Breakthroughs in NSCLC