癌症疼痛让你备受折磨？最全的癌痛止痛药在这里

据世界卫生组织（WHO）最新数据表明，全世界数千万的癌症患者中约有50%会伴有不同程度的疼痛，而晚期癌症患者中伴有疼痛者高达75%，其中中度疼痛40%~50%，重度疼痛25% ~30% ^[1]。而我国每年新增的百万例癌症患者中31%～89%的患者存在癌痛。因此，癌痛成为癌症患者最畏惧的并发症之一，并且严重影响了癌症患者的生活质量。

1982年, WHO提出了可以使大多数的癌痛达到基本控制的“三阶梯止痛疗法”，但是鉴于阿片类药物具有成瘾性、耐受性和不良反应等缺点，以及部分患者对该类药物无反应，仍有约40%的癌痛患者得不到有效控制^[2]。因此研究癌痛机制,寻找新的癌痛缓解方法，提高肿瘤患者生存质量,成为当前急需解决的问题。

1 癌痛的发生机理

癌痛是一种慢性疼痛，其机制独特而复杂。癌痛不仅表现为炎性疼痛和神经性疼痛，同时它又是区别于二者的另一种疼痛。癌痛主要包括以下三个病因：肿瘤直接引起的疼痛；诊断或治疗过程中产生的疼痛；副肿瘤综合征或放化疗引起的疼痛。

从病理生理角度来看，癌痛可能与骨质破坏，反应性肌肉痉挛，局部和血钙浓度增加，以及炎症介质的释放有关。然而，在没有炎症和神经损伤的癌症早期，由炎症和神经损伤引起的信号因子没有改变，就出现了痛觉过敏、触觉引起的疼痛和自发性疼痛。此外，肿瘤类型、肿瘤生长引起的神经压迫和损伤也与骨癌疼痛的机制有关，这就表明癌痛有其独特的机制^[3]。

2.1 目前可用的止痛药物

2.1.1 阿片类药物 

阿片类药物是治疗癌痛最有效的药物之一。对于非甾体抗炎药、化疗、放疗、手术治疗和双磷酸盐效果不佳的癌痛，可以使用强效阿片类药物。但是需要注意的是，阿片类药物长期使用会产生恶心呕吐、尿潴留、便秘、呼吸抑制、过度镇静、精神错乱、神经系统毒性以及药物依赖等不良反应。目前阿片类药物的镇痛作用可以从两个方面进行优化。一方面，在药物基因组学研究的基础上推广个体化用药，以达到最佳镇痛效果，并且最大限度减少不良反应。另一方面，阿片类药物在持续性进行性的疼痛治疗中应该注重药效学,而在爆发性癌痛和痛感觉异常的治疗中应更注重药代谢动力学。由于阿片类药物起效快，能够迅速达到镇痛峰值并且血浆浓度也可快速下降，因此，阿片类药物更适合用于治疗爆发性癌痛和痛感觉异常。

2.1.2非甾体抗炎药

环氧合酶-2（COX-2）特异性抑制剂具有抗肿瘤和抗血管生成的作用。在癌痛的动物模型中，短期使用高选择性COX-2特异性抑制剂可以缓解持续进行性疼痛和突发性疼痛，长期使用还可以减少肿瘤组织和破骨细胞对正常组织的破坏。

2.1.3双磷酸盐类药物

双磷酸盐最初用于治疗恶性肿瘤引起的高钙血症，后来的研究结果表明，该类药物也能有效地减少癌症相关的骨并发症。这些药物可以直接抑制破骨细胞的活性，提高肿瘤骨局部微环境的截留值，从而避免激活酸敏感性的离子通道，在骨重塑中发挥重要作用。因此，当止痛药物和放疗不能有效治疗癌性骨痛时，可以考虑应用双磷酸盐类药物。而注射用唑来膦酸浓溶液就是很有代表性的双磷酸盐类药物。

注射用唑来膦酸浓溶液

适应症：与标准抗肿瘤药物治疗合用，用于治疗实体肿瘤骨转移患者和多发性骨髓瘤患者的骨骼损伤。也用于治疗恶性肿瘤引起的高钙血症（HCM）。 生产厂家：瑞士诺华

2.1.4 骨保护素(OPG)

OPG属可溶性TNF受体家族成员,可结合和封闭核因子κB受体活化因子配体（RANK-L）。成骨细胞是RANK-L最主要的来源[4]。常态下，RANK-L与CS1结合刺激了破骨细胞的生成与成熟破骨细胞的活化，OPG通过有效抑制 RANK-L对破骨细胞的激活从而发挥抑制骨质破坏的作用。在小鼠股骨癌症痛模型中应用OPG表明，OPG可完全抑制肿瘤细胞引起的骨质破坏，使得肿瘤相关部位的破骨细胞显著减少，减轻患者疼痛和神经化学改变，但不能完全消除。骨保护素(OPG)代表性药物有地舒单抗注射液。

地舒单抗注射液

2019年5月21日，安加维®获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗不可手术切除或者手术切除可能导致严重功能障碍的骨巨细胞瘤 。2020年11月20日，安加维®（地舒单抗注射液）在中国用于预防实体瘤骨转移及多发性骨髓瘤引起的骨相关事件（SRE）的新适应症上市申请获得国家药品监督管理局批准，成为国内首个且唯一获批用于该适应症的RANKL抑制剂。

适应症： 1.实体瘤骨转移和多发性骨髓瘤 用于多发性骨髓瘤和实体瘤骨转移患者中骨相关事件预防。 2.骨巨细胞瘤 用于治疗不可手术切除或者手术切除可能导致严重功能障碍的骨巨细胞瘤，包括成人和骨骼发育成熟（定义为至少1处成熟长骨且体重≥45 kg）的青少年患者。 生产厂家：美国安进

2.1.5非麻醉性中枢镇痛药：

此药作用广，广泛用于癌痛、分娩痛、中度和严重急慢性疼痛、以及骨折和疼痛手术及外科手术与手术后止痛等，由于其镇痛效果强大而成瘾性低，故在临床上得到广泛使用。 生产厂家：日本株式会社

2.2 正在研发的镇痛药物

2.2.1 内皮素受体阻断剂(Endothelin-1antagonists) 

神经细胞及非神经细胞,包括肿瘤细胞都可以分泌ET-1。在肿瘤骨转移过程中ET-1大量出现,并且与骨癌痛有关。在骨癌痛中出现的痛觉过敏部分是由于ET-1选择性敏化和/或活化了含有ET-1受体(也称endothelin-A receptor, ETAR)的初级传入伤害性感受器造成的,其拮抗剂可以阻断痛觉过敏。目前，针对内皮素的药物，如内皮素A受体阻滞剂阿曲生坦（Atrasentan），目前正在进行的临床研究表明，阿曲生坦对癌痛的发生和发展具有治疗作用。内皮素受体阻断剂可能为癌痛提供新的治疗方案。

2.2.2 Alpha-v-beta3整合素阻断剂 

Alpha-v-beta3整合素介导细胞基质相互作用。Vitaxin是一种人源性单克隆抗体，可阻断α-v-β3整合素在人体内的作用。目前，该药正在进行治疗转移性黑色素瘤和前列腺癌的临床试验。此外，Vitaxin在不影响其他细胞的情况下，可以防止破骨细胞粘附，减少骨质吸收。实验结果表明，Vitaxin可以通过改变α-v-β3构象，从而对破骨细胞发挥抑制作用[5]。Vitaxin有望成为治疗骨癌疼痛的新药。

2.2.3 神经生长因子抑制剂 

神经生长因子（NGF）参与癌痛过程与多种分子和蛋白有关,具体包括:(1)神经肽,如P物质和降钙素基因相关肽(calcitonin gene related peptide, CGRP)等;(2)受体,如缓激肽受体等;(3)离子通道,如P2X 3、瞬时受体电位香草酸亚型1(transient receptor potential vanilloid type 1,TRPV 1)、ASIC 23、部分钠通道等;(4)激活转录因子(activating transcription factor 3,ATF3)等。上述因素协同放大导致疼痛的信号。

目前针对神经生长因子抑制剂的药物如Tanezumab正在进行临床试验,它有可能对膝关节炎所致的慢性疼痛发挥一定作用。或许,在不久的将来,神经生长因子抑制剂可能为骨癌痛提供新型的治疗药物。

3 总结

癌痛在肿瘤患者中比较常见,并且严重影响着癌症患者的生活质量。加强癌痛的预防和管理对于提高这类患者的生活质量起到至关重要的作用。另外，研究癌痛的分子机制对研发新型止痛药有着很好的推动作用。目前许多成熟的动物模型可以为研究癌痛机制提供良好的平台,并可用于测试各种新型止痛药。我们期盼通过对癌痛新药物的探索给癌痛患者带来更多福音！

参考文献 [1] RIPAMONTI C I, SANTINI D, MARANZANO E, et al. Management  of  cancer  pain:  ESMO  Clinical  Practice Guidelines ［J］. Ann Oncol, 2012, 23(Suppl 7): vii139-vii154. [2] WANG H L, KROENKE K, WU J, et al. Predictors of cancer-related pain improvement over time［J］. Psychosom Med, 2012, 74(6): 642-647. [3]王妙苗,王杰军.癌痛的发生机制及其相关药物治疗的研究现状[J].临床肿瘤学杂志,2011,16(07):662-666. [4] HAM O K, CHEE W, IM E O. The influence of social structure on cancer pain and quality of life［J］. West J Nurs Res, 2016. pii: 0193945916672663. ［Epub ahead of print］ [5] ZIMMERMANN C, SWAMI N, KRZYZANOWSKA M, et al. Early palliative care for patients with advanced cancer: a cluster-randomised controlled trial ［J］. Lancet, 2014, 383(9930): 1721-1730. [5] WILLIAMS A C, CRAIG K D. Updating the definition of pain［J］. Pain, 2016, 157(11): 2420-2423.

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