聚焦：KRAS G12C抑制剂治疗NSCLC的时代已经到来！

胸腔肿瘤学家Gregory J. Riely博士在第16届纽约年度肺癌研讨会上表示，直接使用抑制剂治疗KRAS G12C突变型非小细胞肺癌(NSCLC)的时代已经到来。

多年来，研究人员认为KRAS是一个“不可用药”的靶点，2013年，Sang Min Lim博士及其同事研发了sotorasib，专门靶向KRAS G12C。大约13%的肺癌患者携带这种突变，在3%的结直肠癌患者以及其他实体瘤中也存在这种突变。

2021年5月，FDA加速批准sotorasib (Lumakras，AMG510，索托拉西布)，这是一种RAS GTPase家族抑制剂，用于KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者，这些患者既往接受过至少1次系统治疗。Ferdinandos Skoulidis博士及其同事于2021年6月在《新英格兰医学杂志》上发表了2期CodeBreaK 100试验(NCT03600883)的数据。

该研究结果显示，在接受免疫治疗和/或化疗后进展的KRAS G12C突变NSCLC患者中，sotorasib诱导的客观缓解率(ORR)为36%。中位缓解持续时间(DOR)为10个月，58%的患者DOR至少6个月。中位无进展生存期(PFS)为6.8个月，中位总生存期(OS)为12.5个月。

目前，在正在进行的随机3期CodeBreak 200试验(NCT04303780)中，研究人员正在对同一患者群体进行sotorasib和docetaxel（多西他赛）的对比研究。预计研究完成日期为2026年4月。

Sotorasib是首个FDA批准的KRAS抑制剂，其他靶向药物也接踵而来！

2021年6月，FDA授予adagrasib (MRTX849)突破性治疗指定，作为既往接受过系统治疗的KRAS G12C突变NSCLC患者的潜在治疗选择。Adagrasib是一种共价抑制剂，在其非活性鸟苷二磷酸结合状态下不可逆的、有选择性的与KRAS G12C结合。Adagrasib已经针对所需要的特性（包括口服生物利用度，大约24小时的半衰期以及广泛的组织分布）进行了优化，证明其对KRAS G12C突变的高度选择性要高于野生型和良好的PK特性。

Pasi A. Jänne博士是2021年癌症护理巨人®肺癌奖得主，领导了1/2期KRYSTAL-01 临床试验(NCT03785249)，并支持了该指定。Riely博士在2021年欧洲肺癌会议上提供了该试验最新的初步数据，结果显示，在1/1b期(n = 14)和2期(n = 51)队列中，每天服用两次600 mg的adagrasib，客观缓解率分别为43%和45%。1/1b期和2期队列的疾病控制率分别为100%和96%。

在安全性方面，5级与治疗相关的不良事件（TRAEs）有2例，复发性肺炎1例，心力衰竭1例。30%的患者经历了3/4级TRAE，最常见的是疲劳(6%)，丙氨酸转氨酶升高(5%)和天冬氨酸转氨酶升高(5%)。

到目前为止，KRAS G12C抑制剂主要作为单药疗法进行评估，但研究人员已经开始评估这些药物的联合疗法。在多臂KRYSTAL-01研究中，Adagrasib联合pembrolizumab (Keytruda，帕博利珠单抗)、cetuximab (Erbitux，西妥昔单抗)和afatinib (Gilotrif，阿法替尼)正在进行1期研究。

目前，正在评估Sotorasib与多种药物组合疗法的效果，包括用于治疗KRAS G12C突变实体瘤的trametinib (Mekinist，曲美替尼)和新型PD-1抑制剂AMG 404；治疗NSCLC的帕博利珠单抗和阿法替尼，以及治疗晚期结直肠癌的曲美替尼加panitumumab (Vectibix，帕尼单抗) 。

GDC-6036是一种新型KRAS G12C抑制剂，被认为具有潜在的抗肿瘤活性。目前，正在一项多臂1/2期研究(NCT04449874)中探索其与erlotinib (Tarceva，厄洛替尼)和atezolizumab (Tecentriq，阿特珠单抗)联合治疗的效果。研究人员还在评估GDC-6036与bevacizumab (Avastin，贝伐单抗) 和GRC-1971（SHP2小分子抑制剂）联合治疗实体瘤的疗效；以及与西妥昔单抗联合治疗结直肠癌的效果。

最后，JDQ443也被认为具有潜在的抗肿瘤活性，正在评估其作为单药疗法和联合疗法用于治疗晚期实体瘤患者的疗效，联合疗法包括TNO155（一种新型SHP2抑制剂）、抗PD-1抑制剂spartalizumab (PDR001)；以及与这两种药物的三联体疗法(NCT04699188)。

在选择与KRAS G12C抑制剂配对的药物时，Riely博士推荐了靶向对KRAS信号传导重要通路的药物、影响肿瘤生物学中重要的其他通路的药物，以及非小细胞肺癌治疗的关键部分的药物。

参考资料：

https://www.onclive.com/view/kras-g12c-inhibitors-enter-the-spotlight-in-nsclc