晚期乳腺癌研究前沿速递：激素受体阳性乳腺癌治疗方案（3）

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医学编辑胡其雁

2021-11-15 16:48

已帮助: 296人

癌症患者最关心的问题大概就是如何治疗，如何才能提高自己的生存期了。对于激素受体阳性乳腺癌患者来说，需要长时间接受内分泌治疗。以往的乳腺癌治疗主要以手术联合化疗为主，现在，乳腺癌治疗走向了精准治疗时代。让我们继续来了解激素受体阳性乳腺癌治疗的最新进展。

AMEERA-1 试验

1/2期AMEERA-1 (NCT03284957)试验研究了Amcenestrant (口服SERD)联合哌柏西利治疗ER+/HER2 -晚期乳腺癌患者的疗效。该试验分为两部分，PART C部分的15例患者接受哌柏西利125 mg+amcenestrant 200mg(n=9)或400mg(n=6)。PART D部分的30例患者接受哌柏西利125 mg+amcenestrant 200mg(RP2D剂量)。

主要入选标准：ER+/HER2-局部晚期或转移性BC，绝经后；有可测量病灶；晚期治疗大于6个月耐药或辅助治疗内分泌耐药（辅助治疗两年后或辅助治疗结束1年内复发）；≤1线既往化疗；part D 中 ≤2线内分泌治疗；part C 中≤1线CDK4/6抑制剂；partD 中既往无CDK4/6抑制剂、pi3k抑制剂、mTOR抑制剂、AKT抑制剂；ECOG 评分＜2分。

试验的主要终点为ORR（客观缓解率），CBR（临床获益率）(RECIST1.1)，既往治疗方案和基线ESR1状态亚组分析，血浆循环DNA采用ddPCR 分析基线ESR1突变。

在疗效可评估患者中，5例来自Part C，29例来自Part D。91.2%患者有内脏转移，91.2%患者为继发内分泌耐药。

研究结果显示：

根据先前治疗的亚组分析，总结分析了amcenestrant联合哌柏西利治疗的ORR。Amcenestrant (口服SERD)联合哌柏西利可改善ORR和CBR。在反应可评估的患者中，可用ddPCR分析cfDNA中ESR1基线突变的数据(N = 34):3/8 (37.5%) ESR1突变患者(2例发生)存在客观缓解(ORR)；8/26例(30.8%)野生型ESR1患者存在客观缓解(ORR)；7/8例(87.5%)基线为D538G、E380Q、Y537N或Y537S突变的患者观察到临床获益(CBR）；18/26例(69.2%)ESR1野生型患者观察到临床获益(CBR)。

在具有NGS基线数据的应答可评估患者中(N=33)：23例患者有ESR1野生型和其他基因组畸变，5/23(21.7%)观察到ORR和16/23(69.6%)观察到CBR；10/33例患者观察到ORR，7例为ESR1野生型，5例为其他基因组畸变，2例为无基因组畸变；ESR1突变伴其他基因突变的5/33例患者中，2/5为ORR，4/5为CBR；在9/33例无CBR的患者中，基因组畸变包括PIK3CA和TP53。

在所有具有NGS基线数据的应答评估患者中(N = 33)，最普遍的致病突变是PIK3CA、TP53和ESR1基因；仅在无应答者和应答者中检测到的致病基因畸变包括以下基因：AKT1、ERBB2 (HER2)、KRAS、MAP2K1、PTCH1、MTOR、NRAS和PDGFRA。

研究总结：

在内分泌耐药的ER+/HER2-晚期/转移性乳腺癌患者中，amcenestrant联合哌柏西利在不同亚组中均表现出令人鼓舞的ORR和CBR，包括先前接受(新)辅助治疗或晚期治疗的患者，以及存在多重基因组变异的肿瘤患者。

AMEERA-1是一项正在进行的1/2期临床试验，该研究的未来分支将在ER+/HER2-、PIK3CA突变晚期乳腺癌患者中研究amcenestrant与其他靶向疗法，包括PIK3CA抑制剂阿培利司。

阿特珠单抗联合恩替诺特2线或3线治疗ER+ 晚期乳腺癌IB/II期临床研究

在一项开放标签、随机的IB/II期临床研究中，评估了阿特珠单抗联合恩替诺特2线或3线治疗ER+ 晚期乳腺癌患者的疗效。所有患者按1:1的比例随机进行分组，试验组（N=80）接受阿特珠单抗1200mg+恩替诺特15mg；对照组接受氟维司群500mg。

主要入选标准：组织学或细胞学确定的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者；2线或3线转移或不能手术的局部晚期的乳腺癌患者；有可测量病灶；ECOG评分 0-21；既往CDK4/6抑制剂治疗后进展。

试验的主要终点为研究评估的ORR（客观缓解率）(RECIST 1.1)，次要终点为PFS（无进展生存期）(BIRC)、DCR（疾病控制率）、DOR（缓解持续时间）、CBR（临床获益率）、OS（总生存期）、阿特珠单抗药代动力学、安全性以及探索性生物标志分析。

试验结果显示：

阿特珠单抗联合恩替诺特2线或3线治疗ER+晚期乳腺癌疗效有限。阿特珠单抗+恩替诺特组有1例患者获得PR（部分缓解）。

安全性：

阿特珠单抗+恩替诺特组≥20%患者发生的治疗相关不良反应（AEs），主要为恶心(33%)、呕吐(27%)、疲劳(27%)、发热(27%)和寒战(20%)。

药代动力学：

目前为止，阿特珠单抗和恩替诺特的峰值和低谷暴露与预期和临床经验一致。在整个治疗过程中，当暴露在6 μg/mL以上的靶点上时，观察到阿特珠单抗的血谷浓度有轻微的积累，以达到最大受体占用率。在14例患者中有5例(36%)出现阿特珠单抗紧急ADAs治疗。

生物标志物分析显示，PD-L1表达(SP263)在大多数患者中呈低表达或无表达；PD-L1表达和CD8免疫表型与阿特珠单抗联合恩替诺特的疾病稳定或应答无关。

研究总结：

在HR+ BC患者中，阿特珠单抗联合恩替诺特治疗疗效有限，所观察到的安全事件与单个研究治疗的已知安全特性一致，未发现新的安全性事件；

阿特珠单抗和恩替诺特的峰值和低谷暴露与预期相符，与全球HR+ BC研究中观察到的相符;

生物标记物分析未发现任何与疗效相关的显著趋势。

FRIEND试验

FRIEND是一项随机、开放标签研究，评估了氟维司群或依西美坦一线治疗辅助非甾体类芳香化酶抑制剂治疗后绝经后ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的有效性和安全性。所有患者按1:1的比例随机进行分组，试验组（N=67）接受依西美坦 25mg；对照组（N=77）接受氟维司群 500mg。

主要入选标准：既往接受过非甾体AI治疗进展的绝经后ER+/HER2-晚期乳腺癌患者；ECOG评分 0-2。

试验的主要终点为PFS（无进展生存期），次要终点为ORR（客观缓解率）、DOR（缓解持续时间）、OS（总生存期）TTF（至疾病进展时间）、安全性以及耐受性。

研究结果显示，氟维司群较依西美坦治疗显著延长了患者的PFS，中位PFS分别为8.51和5.55个月（P=0.014，HR 0.615，95% Cl 0.417-0.907）。氟维司群治疗组ORR显著获益，两组分别为19.48%和5.97%（P=0.017）；TTF方面，氟维司群治疗组显著延长TTF，两组的中位TTF分别为8.38和5.45个月（P=0.008）;其他次要终点，氟维司群和依西美坦治疗组的DCR分别为67.53% 和53.73%（P=0.09）；DOR分别为13.08和6.01个月（P=0.065）。