肾透明细胞癌的免疫及联合治疗研究前沿速递（二）

肾透明细胞癌是肾癌的一种常见类型，占肾癌的70%~80%，癌细胞常排列成片状，条索状或管状。多见于60岁左右的人群，男性多于女性。患者早期可无明显临床症状或只有发热，乏力等症状。

今天让我们来了解另外2种关于肾透明细胞癌的临床研究。

CLEAR3期临床研究：亚组分析结果与药物毒性更新

CLEAR研究（研究307/KEYNOTE-518）是一项多中心、开放、随机III期临床研究，比较了仑伐替尼+帕博利珠单抗/依维莫司与舒尼替尼一线治疗晚期肾细胞癌患者的有效性与安全性。

该研究的关键入组标准包括：晚期透明细胞肾癌且未经治疗、KS评分≥70、可测量病灶、足够的器官功能。患者按1:1:1随机分为三组，一组为口服20mg的仑伐替尼+注射200mg的帕博利珠单抗，一组为口服18mg的仑伐替尼+5mg的依维莫司，最后一组为口服50mg的舒尼替尼（给药4周停2周）。主要终点为PFS（无进展生存期），次要终点包括OS（总生存期）、ORR（客观缓解率）以及安全性。

CLEAR研究中共计1069名患者进行随机分配，其中仑伐替尼+帕博利珠单抗组355人，舒尼替尼组357人。

在基线特征各亚组分析中，与舒尼替尼相比，仑伐替尼+帕博利珠单抗均显著延长患者PFS。在基线特征各亚组分析中，与舒尼替尼相比，更倾向于仑伐替尼+帕博利珠单抗获益。在基线特征各亚组分析中，与舒尼替尼相比，仑伐替尼+帕博利珠单抗显著提高患者ORR。

在安全性方面，总的来说，在仑伐替尼+帕博利珠单抗组中，有14.8%的患者接受了高剂量皮质类固醇治疗免疫介导不良事件。常见的接受高剂量皮质类固醇治疗的免疫相关不良反应包括肺炎、甲状腺功能减退、肾上腺功能不全及皮疹。

在这项探索性分析中，不管是否出现不良预后特征（包括：肉瘤样分化、骨转移、肝转移、既往未接受肾切除术），仑伐替尼+帕博利珠单抗组的PFS、OS、ORR均具有更好的有效性结果。这与在ITT人群中观察到的有效性结果是相似的，这些数据支持仑伐替尼联合帕博利珠单抗作为一线治疗晚期肾细胞癌的新的治疗选择。

CheckMate214条件生存和5年随访：一线纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗晚期肾细胞癌

基于CheckMate-214随机III期临床研究与舒尼替尼对比的OS、ORR数据，纳武利尤单抗联合伊匹单抗已被欧洲委员会及美国FDA批准用于IMDC中高危的晚期肾细胞癌一线治疗。

随着至少5年随访时间，该试验展现了晚期肾细胞癌免疫检查点抑制剂治疗的最长3期研究随访报道，给与了CheckMate 214研究有效性、安全性的更新，以及第一个长期条件生存分析。

该研究纳入晚期透明细胞型肾细胞癌患者，这些患者既往未接受过系统治疗、KPS≥70%、肿瘤组织可用于PD-L1检测。患者按1:1随机分为试验组（n=550）和对照组（n=546），试验组接受1mg/kg的伊匹单抗+3mg/kg的纳武利尤单抗（4次），后续以3mg/kg的纳武利尤单抗，对照组接受50mg的舒尼替尼。该研究的主要终点包括：ORR、PFS以及OS。

既往报道显示，两组ITT人群的主要基线特征大体上是相似的。在随访5年时，NIVO+IPI组有6%的患者、舒尼替尼组有2%的患者仍在接受治疗。中位治疗持续时间：NIVO+IPI组为7.9个月，舒尼替尼组为7.8个月。在ITT人群中，NIVO+IPI组与舒尼替尼组接受后续治疗的患者比例分别为55%和68%。

在ITT人群及中/高危人群中，与舒尼替尼相比，纳武利尤单抗联合伊匹单抗显著提高患者OS，但在低危人群中，HR为0.94。

在ITT、中/高危、低危人群中，纳武利尤单抗联合伊匹单抗组与舒尼替尼组的5年-PFS率分别为：30% vs 14%、31% vs 11%、26% vs 21%，显著提高了患者的OS。在纳武+伊匹组，3年后，ITT人群和中/高危人群中无进展生存率维持在30%以上。

在纳武利尤单抗联合伊匹单抗组，从时间0点（随机化）到里程碑界点第3年，患者增加额外2年生存的概率为：ITT人群从71%增加到81%，中/高危人群从66%增加到79%，低危人群均为85%。无论ITT人群或IMDC风险分层，纳武利尤单抗+伊匹单抗组的里程碑界点3年后的条件OS均高于舒尼替尼组。

在纳武利尤单抗联合伊匹单抗组，从时间0点（随机化）到里程碑界点第3年，患者增加额外2年PFS生存的概率为：ITT人群从37%增加到89%，中/高危人群从36%增加到90%，低危人群从38%增加到85%。无论ITT人群或IMDC风险分层，纳武利尤单抗+伊匹单抗组的里程碑界点3年后的条件PFS显著高于舒尼替尼组。

关于安全性，治疗相关不良事件发生率在NIVO+IPI和舒尼替尼组分别为94%和98%，但NIVO+IPI组3-4级治疗相关不良事件发生率低于舒尼替尼组，分别为48%和64%。任意级别/高级别治疗相关选择性不良事件（主要为免疫介导的）不良反应发生率与既往报道相似，NIVO+IPI组ITT人群级中/高危人群HRQoL获益明显。

作为随访时间最长的晚期肾癌免疫检查点治疗的3期临床研究，同时也是第一个患者长期条件生存分析的临床研究CheckMate 214，与舒尼替尼相比，NIVO+IPI显示出了持久的生存和缓解获益。在NIVO+IPI组中，ITT患者的条件OS、PFS和缓解估算值从零时间到3年的改善，为患者和临床医生提供了有意义的定量预后信息。

总之，这些结果表明NIVO+IPI vs 舒尼替尼在晚期肾癌患者5年随访后观察到持久的临床获益，并表明大多数存活或在3年里程碑时缓解的患者将在NIVO+IPI治疗5年时继续存活或缓解。