研究前沿速递：子宫内膜癌最新治疗方案（2）

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医学编辑胡其雁

2021-11-24 16:30

已帮助: 241人

子宫内膜癌是起源于子宫内膜腺体的恶性肿瘤，又称子宫体癌，绝大多数为腺癌。在我国，子宫内膜癌远低于宫颈癌，高发年龄段为58-61岁，占女性生殖道癌的20%-30%。主要治疗方式是手术治疗，除此之外，还有哪些药物治疗方法呢？让我们一起来了解。

Study 309/KEYNOTE-775试验

这项3期临床研究对比了帕博利珠单抗联合乐伐替尼与医生选择的治疗方案治晚期子宫内膜癌患者（基于组织学和既往治疗情况）的疗效。所有患者按1:1的比例进行随机分组，乐伐替尼+帕博利珠单抗组接受乐伐替尼20mg+帕博利珠单抗200mg。TPC组接受多柔比星60mg/m2或紫杉醇80mg/m2。

主要入选标准：晚期，转移，复发子宫内膜癌；具有可测量病灶；既往接受过1线铂类化疗；ECOG PS 0-1；组织样本可以进行MMR检测。分层因素：MMR状态（pMMR 或 dMMR）；pMMR患者中进一步分层：区域（R1：欧洲，美国，加拿大，澳大利亚，新西兰，以色列 vs R2:全球其他地区）、ECOG PS （0 vs 1）、既往是否行盆腔放疗（是 vs 否）。

试验的主要终点为PFS（无进展生存期）、OS（总生存期），次要终点为ORR（客观缓解率）、HRQoL（健康相关生命质量）、药代动力学、安全性，重要探索终点为缓解持续时间。

试验结果显示：

pMMR人群中，Len+Pembro相比TPC治疗不同组织学类型的晚期子宫内膜癌的PFS结果如下：子宫内膜样型（n=386）：7.6个月 vs 5.0个月，HR=0.59（0.46-0.76）；浆液型（n=211）：5.7个月 vs 3.6个月，HR=0.54（0.39-0.75）；透明细胞型（n=46）： 3.9个月 vs 2.0个月，HR=0.49（0.25-0.97）；混合细胞型（n=31）：HR=0.90（0.35-2.29）；其他（n=23）：HR=0.38（0.12-1.19）。 pMMR人群中，Len+Pembro对比TPC方案治疗子宫内膜样、浆液型和透明细胞型子宫内膜癌，均有显著的PFS获益。

全人群中，Len+Pembro相比TPC治疗不同组织学类型的晚期子宫内膜癌的PFS结果如下：子宫内膜样型（n=497）：7.6个月 vs 3.9个月，HR=0.52（0.41-0.65）；浆液型（n=218）：5.7个月 vs 3.6个月，HR=0.53（0.38-0.72）；透明细胞型（n=47）： 3.9个月 vs 2.0个月，HR=0.47（0.24-0.92）；混合细胞型（n=38）：HR=0.90（0.38-2.17）；其他（n=27）：HR=0.57（0.21-1.54）。全人群中， Len+Pembro对比TPC方案治疗子宫内膜样、浆液型和透明细胞型子宫内膜癌，均有显著的PFS获益。

各亚组均能观察到Len+Pembro相比TPC方案具有显著PFS获益。pMMR人群中，Len+Pembro相比TPC治疗不同组织学类型的晚期子宫内膜癌的OS结果如下：子宫内膜样型（n=386）：20.0个月 vs 15.2个月，HR=0.78（0.57-1.05）；浆液型（n=211）：12.0个月 vs 10.0个月，HR=0.68（0.49-0.96）；透明细胞型（n=46）： 19.9个月 vs 8.7个月，HR=0.34（0.15-0.78）；混合细胞型（n=31）：HR=0.40（0.17-0.99）；其他（n=23）：HR=0.32（0.11-0.94）。pMMR人群中，Len+Pembro相比TPC方案在各个不同亚型的子宫内膜癌中均观察到显著的OS获益，尤其是透明细胞癌。

全人群中，Len+Pembro相比TPC治疗不同组织学类型的晚期子宫内膜癌的OS结果如下：子宫内膜样型（n=497）：NR个月 vs 13.4个月，HR=0.65（0.49-0.84）；浆液型（n=218）：12.0个月 vs 9.3个月，HR=0.68（0.48-0.94）；透明细胞型（n=47）： 19.9个月 vs 8.7个月，HR=0.33（0.15-0.74）；混合细胞型（n=38）：HR=0.37（0.16-0.85）；其他（n=27）：HR=0.39（0.15-1.04）。全人群中，Len+Pembro相比TPC方案在各个不同亚型的子宫内膜癌中均观察到显著的OS获益，尤其是透明细胞癌。

根据患者既往治疗情况进行分层，在各个亚组均能观察到联合治疗组的OS获益，除了既往接受超过1线含铂治疗的亚组外；根据患者无铂间期进行分层，发现无论PFI≥6个月还是＜6个月，均能观察到联合治疗组的OS获益。

试验总结：

乐伐替尼联合帕博利珠单抗相比TPC方案治疗经治的晚期子宫内膜癌患者可以带来PFS和OS的获益，包括pMMR人群和全人群，并且不论：组织学类型，包括难治的亚型（如，透明细胞型）；既往（新）辅助治疗；无铂间期（PFI）。

相比既往接受过多线含铂方案治疗的患者，只接受过一线含铂治疗的患者具有更低的PFS和OS风险获益比，这也支持乐伐替尼联合帕博利珠单抗更早使用；由于上述均为事后分析，因此应用仍需谨慎。

KEYNOTE-146/Study 111试验

KEYNOTE-146/Study 111 (NCT02501096)是一项ⅠB/Ⅱ期临床研究，通过RNA测序及全外显子测序（WES），评估了仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗晚期子宫内膜癌患者的临床结局与基因表达之间的关系。

试验设计：

RNA测序可评估的患者，WES测序进而评估的患者纳入本分析RNA测序包括TcellinfGEP，血管生成, 糖酵解, 粒细胞MDSC[gMDSC], 乏氧, mMDSC, 微血管密度[MVD], MYC, 增殖,RAS, 基质/EMT/TGFβ和WNT；WES测序包括PIK3CA, PTEN, TP5等基因。

微卫星不稳定状态由Promega MSI系统测定。

使用逻辑回归及Cox等比例风险分析每个基因的评分与ORR（客观缓解率）及PFS（无进展生存期）的关系：使用Hochberg step-up系统对P值进行多样性调整，TcellinfGEP 使用单边P值，其他使用双边P值; α=0.05。

TMB使用特征下面积进行评估（AUPOC）；斯皮尔曼关联用于评估TcellinfGEP和TMB之间关系；单个DNA变异与ORR的关系采用描述的方式进行分析。

在基线时，共124位患者参与治疗，其中96位患者RNA测序可评估，79位患者WES测序可评估；中位PFS在各组间均为7.4个月；大部分患者为MSS状态；各组内PD-L1阳性及阴性患者数类似。

试验结果显示：

无论ORR（客观缓解率）或是PFS（无进展生存期），无论TcellinfGEP调整前或后，均未观察到RNA测序特征与临床结局间显著的关联性。无论在所有患者中或是在MSS患者中，均未观察到TMB与临床结局间显著的关联性。

无论在所有患者中或是在MSS患者中，TMB≥175突变/外显子患者ORR高于TMB＜175突变/外显子患者；但无论TMB状态如何，均观察到肿瘤缓解获益。