超全整理，血小板减少症的用药及解析

血小板是血液的重要组成成分,能够直接参与血栓体的形成和创口的修复,通常也在炎性过敏反应、免疫等过程中发挥着重要作用。血小板受血小板生成素(TPO)的调节在凝血过程中发挥重要作用[1]。血小板由骨髓中的巨核细胞分化而来，成熟后进入血液循环。血小板是防止出血的第一道防线，血小板计数较低时会产生黏膜、皮肤、消化道等部位出血。血小板减少是一个常见的临床问题，血小板总数小于100×109/ L 为血小板减少症。血小板减少症在我国具有较高的发病率，目前传统治疗方案为糖皮质激素治疗，以及免疫抑制剂或脾切除，但都存在一定的局限性。本文对艾曲泊帕(Eltrombopag)，阿伐曲泊帕(Avatrombopag)，芦曲泊帕(Lusutrombopag)，罗米司亭(Romiplostim)以及重组人血小板生成素（rhTPO）等血小板减少新型药物进行详细介绍，希望能够帮助有需要的患者朋友。该文章荟萃血小板减少症药物“上新”及“爆款”，分享不易，请花5分钟细细看完！

1.艾曲泊帕

1.1简介

艾曲泊帕(Eltrombopag)是由诺华制药公司(Novartis)开发的一款非肽类血小板生成素受体激动剂(TPO-RA),其商品名为瑞弗兰®(REVOLADE®)。2018年11月,美国食品与药品监督管理局(FDA)批准艾曲泊帕上市。2018年7月,中国国家药监局(NMPA)批准艾曲泊帕上市。艾曲泊帕作为第一代TPO-RA，被2019版ASH指南推荐为免疫性血小板减少症(Immunologic Thrombocytopenic Purpura, ITP)二线治疗的优选方案。

1.2适应症

艾曲泊帕仅限用于既往对各类糖皮质激素、免疫球蛋白等相关治疗药物反应不佳的小儿及成人ITP患者。

1.3用量及用法

本药应在临床医生指导下使用。（1）首次用药时采用使血小板计数能够≥50,000/µL 的最低剂量，之后进行个体化剂量调整；建议的初始剂量为50mg，每天一次。（2）对中度或严重肝功能不全患者，建议的初始剂量为每天一次，每次25mg。（3）艾曲泊帕应空腹服用。（4）艾曲泊帕应整片吞服，不得将艾曲泊帕碾碎后混入食物或液体服用。

1.4安全性

多中心临床研究表明[2],艾曲泊帕的不良事件(Adverse Event，AE)发生率为79%,其中较为严重不良事件是肝毒性和肝脏内血栓形成。常见的AE(>10%)包括:头痛、贫血、食欲减退、失眠、咳嗽、恶心、腹泻、脱发、瘙痒、肌痛、发热、乏力、寒战和水肿等。总体而言，艾曲泊帕安全性较高。

2.阿伐曲泊帕

2.1简介

阿伐曲泊帕(Avatrombopag)是由Dova制药公司自主研发的新型第一代口服微分子TPO-RA，商品为苏可欣®(Doptelet®)。2018年5月FDA正式批准阿伐曲泊帕用于治疗慢性肝病(chronic liver disease, CLD)所导致的血小板减少症。2020年7月,阿伐曲泊帕在中国正式批准上市。阿伐曲泊帕是全球首个获得FDA批准用于治疗CLD相关性血小板减少症的TPO-RA，它的上市填补了该领域的市场空白。

2.2适应症

阿伐曲泊帕适用于择期行有创性检查或手术的CLD相关性血小板数量减少症的成年患者。除治疗CLD相关性血小板数量减少症外,阿伐曲泊帕还在肿瘤化疗所致的急性血小板数量减少症(CIT)、ITP等治疗领域发挥作用。

2.3用量及用法

本药应在临床医生指导下使用。阿伐曲泊帕应与食物同时服用,每天一次，连续服用5天。若出现漏服应在发现时立即服药，次日按原计划时间服用。在患者择期行有创检查或外科手术前10天开始服药。根据患者血小板计数选择相应的推荐服用剂量(见表1)。

2.4安全性

临床试验表明[3]，阿伐曲泊帕组和安慰剂组中的严重AE发生率分别为7%和13%，阿伐曲泊帕的AE发生率低于其他TPO-RA，可见阿伐曲泊帕安全性很强。阿伐曲泊帕严重AE为低钠血症，最常见的AE（≥10%）是疲劳、头痛、挫伤和鼻出血等。血小板计数升高与AE呈剂量相关性。

3.芦曲泊帕

3.1简介

芦曲泊帕(Lusutrombopag)是盐野义制药株式会社(SHIONOGI)研发的一款TPO-RA,其商品名为Mulpleta®。2015年9月,日本后生劳动省批准芦曲泊帕在本土上市。2018年7月，基于两项临床试验L-PLUS 1与L-PLUS 2的结果， FDA批准芦曲泊帕上市，用于治疗CDL相关性血小板减少症。

3.2适应症

芦曲泊帕用于拟进行有创操作或手术的CDL相关性血小板减少症的成人患者。

3.3用量及用法

本品应在临床医生指导下使用。芦曲泊帕为口服片剂，3mg/片，推荐剂量每天1片，持续服用7天。

3.4安全性

多项临床研究表明[4],芦曲泊帕的主要AE为血栓形成，特别是慢性肝病患者中出现门静脉血栓形成。其他AE包括头痛、恶心、皮疹等，通常较轻微，可自行恢复。总的来说，芦曲泊帕安全性较好。

4.罗米司亭

4.1简介

罗米司亭(Romiplostim)是由安进公司(Agmen)研发的第一代TPO-RA,其商品名为Nplate®。罗米司亭的有效治疗成分旨在模仿人体天然TPO,旨在有效提升ITP患者血小板计数。罗米司亭具有起效快、给药频率低等优点,最早于2008年7月在澳大利亚上市,而后相继被FDA、EMA许可上市。2020年罗米司亭在我国首次申请上市,有望通过审批,为对糖皮质激素类药物不耐受或治疗效果不佳的ITP患者病人提供新选择。

4.2适应症

罗米司亭适用于ITP持续至少6个月并且对皮质类固醇药物、免疫细胞球蛋白或者脾切除术治疗效果不佳的1岁以上患者。

4.3用量及用法

本药应在临床医生指导下使用。（1）皮下注射，初始剂量1 μg/kg，每周1次。（2）之后逐步增加剂量，每周增量1 μg/kg，直至血小板计数达到并维持在50×109/L。（3）最大剂量不要超过每周10 μg/kg，如血小板计数达到400 × 109/L则停止用药。（4）如达到最大用药剂量并维持4周血小板计数不再增加，则停止用药。

4.4安全性

III期临床试验表明[5]，服用罗米司亭的AE发生率高于安慰剂组。罗米司亭最常见的AE(≥ 10%)包括：头痛，关节痛、眩晕、失眠、肌肉痛、四肢疼痛、腹痛、肩痛、消化不良、和感觉异常，其中头痛是最常报道的不良反应。罗米司亭的安全性略逊于新一代TPO-RA。

5.重组人血小板生成素

5.1简介

重组人血小板生成素（rhTPO）其商品名为特比奥®，由沈阳三生制药公司潜心10年研发，隶属于国家“863”计划、 “十五”重大科技项目。2005年rhTPO被中国国家药监局（NMPA）批准上市，成为世界上第一个完成临床试验并被批准上市的基因工程药物。rhTPO的上市填补了全球调节巨核细胞特异性药物的空白。

5.2适应症

（1）rhTPO适用于实体瘤化疗引起的血小板减少症的治疗。（2）rhTPO可以用于ITP的辅助治疗，特别是血小板计数低于20×109/L且糖皮质激素治疗无效的患者。

5.3用量及用法

本药应在临床医生指导下使用。恶性实体肿瘤化疗时，预计化疗药物可能引起血小板减少及诱发出血时，可于化疗后6-24小时皮下注射rhTPO，剂量为300U/kg，每日一次，连续用药14天。待血小板计数恢复至100×109/L以上，或血小板计数绝对值升高50×109/L时可停药。当化疗中伴发白细胞严重减少或出现贫血时，本品可分别与重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）或重组人红细胞生成素（rhEPO）合并使用。

5.4安全性

rhTPO在III期临床试验中未见严重不良反应。rhTPO的常见AE包括发热、肌肉酸痛、头晕等。不良反应多轻微，一般不需处理，多可自行恢复，个别患者症状明显可对症处理。

6.总结

荟萃分析表明，在ITP治疗比较中，阿伐曲泊帕、芦曲泊帕、艾曲泊帕和罗米司亭的有效性均优于安慰剂，而rhTPO+利妥昔单抗联合组与安慰剂相比无显著差异。各个药物对比中，阿伐曲泊帕的有效性优于芦曲泊帕、艾曲泊帕、罗米司亭以及rhTPO。在安全性方面，阿伐曲泊帕的出血事件、严重不良事件以及血栓事件与其它TPO-RA相当， rhTPO略优于阿伐曲泊帕。根据SUCRA值排名，阿伐曲泊帕（96.9）被评为血小板应答最佳，其次是芦曲泊帕(83.1)、艾曲泊帕(69.3)、罗米司亭(46.2)、rhTPO+利妥昔单抗(29.7)和安慰剂(10.2)。多项研究共同表明，阿伐曲泊帕是ITP二线治疗中的优选药物。

参考文献 [1] Lu, B. et al. Identification of PRDX6 as a regulator of ferroptosis. Acta Pharmacol. Sin. 40, 1334–1342 (2019). [2] Kory, N. et al. SFXN1 is a mitochondrial serine transporter required for one-carbon metabolism. Science 362, eaat9528 (2018). [3] Conrad, M. & Pratt, D. A. The chemical basis of ferroptosis. Nat. Chem. Biol.15, 1137–1147 (2019). [4] Doll, S. et al. ACSL4 dictates ferroptosis sensitivity by shaping cellular lipid composition. Nat. Chem. Biol. 13, 91–98 (2017). [5] Zou, Y. et al. A GPX4-dependent cancer cell state underlies the clear-cell morphology and confers sensitivity to ferroptosis. Nat. Commun. 10,1617 (2019).

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