成功不是偶然：ENHERTU的研究历程回顾

Trastuzumab deruxtecan（T-DXd）（DS-8201；ENHERTU®）是由第一三共和阿斯利康合作开发的新型HER2靶向ADC。在治疗难治性HER2+转移性乳腺癌患者中显示出显著的抗肿瘤活性。在去年晚些时候，FDA将该疗法作为一个突破性疗法，在ASMA大会上，也发表了相应的研究结果。

研究的主要终点是BICR评估的无进展生存期（PFS），PFS的风险比（HR）为0.2840（P=7.8 x 10^-22）。BICR评估是盲态独立的评估委员会进行的评估，他们完全不知道哪一些患者接受了哪一组的治疗，从这个定义来看，BICR评估的PFS比研究者评估的PFS更加客观。

DESTINY-Breast03是一项多中心、开放、随机的3期研究，比较了T-DXd和T-DM1在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉治疗的HER2+mBC患者中的疗效和安全性。研究的主要终点是PFS，这也是研究的唯一一个主要终点，总生存期（OS）为关键次要终点。研究人员首先要检测PFS，如果PFS有一个统计学的差异，研究人员就会继续进行OS的评估。

结果显示，T-DXd组中，脑转移组的中位PFS为15个月，但非脑转移组未达到中位PFS。脑转移组的客观缓解率（ORR）和12个月PFS率也低于非脑转组。

治疗相关的不良事件主要包括间质性肺炎，无论在哪一组，都没有出现4级或5级的严重不良反应，具有良好的安全性。

2018年8月10日，披露了1期临床试验的数据，1期临床试验的主要目的是探索出药物的最佳剂量，患者分为两组，一组为5.4mg组，另一组为6.4mg组。结果显示，5.4mg组的ORR达到了56.5%，而6.4mg组的ORR达到了61.5%。5.4mg组中位PFS为22.1个月，而6.4mg组为13.9个月。同时，5.4mg组患者并发症（间质性肺炎）的发生率要低于6.4mg组。由此可见，5.4mg是更为安全的剂量。

在2期试验中，除了5.4mg组和6.4mg组，还新增了7.4mg剂量组。大概有额外的120%的患者作为一个样本量进入了研究设计中。在一期试验中，样本量只有44个，二期扩大到了100人以上，试验在一年之内完成了研究，并且在不到三个月就发表了最终的结果，数据截止到2019年8月1日。比较1期和2期的结果可以得出，随着剂量的增加，ORR会更高，但5.4mg剂量的安全性更高，不良事件的发生率更低一些。

综上，可以将该疗法作为一个三线之后的治疗方案，同时也作为一个突破性的疗法。