导语:帕博利珠单抗作为程序性死亡受体1(PD-1)阻断剂,能结合PD-1并解除PD-1对T细胞的抑制作用,从而杀伤肿瘤细胞。2期研究显示,帕博利珠单抗治疗晚期MSI-H/dMMR子宫内膜癌患者可获得有效且持久的益处。
目前,帕博利珠单抗已经获批了30多个适应症,在多种实体瘤中均显示出强劲的疗效。2019年9月18日,基于KEYNOTE-146研究结果,美国FDA加速批准帕博利珠单抗加乐伐替尼联合治疗非MSI-H或dMMR的晚期子宫内膜癌患者,这些患者在之前的全身治疗后病情有进展,不适合治疗性手术或放疗。
根据2期KEYNOTE-158研究(NCT02628067)的结果,pembrolizumab (Keytruda,帕博利珠单抗)治疗微卫星不稳定性高(MSI-H)和错配修复缺陷(dMMR)的晚期子宫内膜癌患者可获得有效且持久的益处。
接受帕博利珠单抗治疗的患者的客观缓解率(ORR)为48%,中位缓解持续时间(DOR)未达到。此外,患者的中位无进展生存期(PFS)为13.1个月,中位总生存期(OS)未达到。
这项开放标签试验招募了不同类型的晚期实体肿瘤患者,队列D纳入了子宫内膜癌患者。为了符合研究条件,患者必须年满18岁,且患有经组织学或细胞学检查证实为转移性和/或不可切除的子宫内膜癌。患者疾病需要是不可治愈的,以及患者在标准治疗后疾病进展或对标准治疗不耐受。ECOG表现状态为0或1,且有足够的器官功能。
在每个周期(3周为一个周期)的第1天静脉注射200 mg的Pembrolizumab,总共35个周期,直到疾病进展、不可接受的毒性、研究者决定或患者同意撤回。在第一年内,每9周进行一次CT或MRI检查,随后每12周进行一次。
该研究的主要终点为客观缓解率(ORR),关键的次要终点包括缓解持续时间(DOR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和安全性。
研究人员招募了自2016年2月1日至2020年9月23日诊断为MSI-H/dMMR子宫内膜癌的90例患者。截至2020年10月5日,共有79例患者接受了1剂或更多剂量的帕博利珠单抗。该患者群体的中位年龄为64岁(范围:42-86岁),大多数患者的ECOG表现状态为1(61%)。近一半(48%)的患者接受了2次或更多的前线治疗,其中68%的患者既往接受过放疗。
患者的中位治疗时间为8.3个月。58%的患者停止了治疗,20%的患者完成了35个周期的治疗,22%的患者在数据截止时仍在继续治疗。从第一次用药到数据截止的中位时间为42.6个月。研究人员表示,14%的患者获得了完全缓解(CR), 34%的患者获得了部分缓解(PR),18%的患者病情稳定,几乎所有患者的肿瘤大小都有所减小(n = 13)。在可评估疗效的75例患者中,75%的患者病灶大小较基线有所减少。此外,38例患者中有21例确认缓解者在数据截止时仍有缓解,其中8例为CR。
在数据截止时,57%的患者出现进展或死亡,其中37%已经死亡。研究人员报告,估计1年时的PFS为51%,2年时的PFS为41%,3年和4年时的PFS为37%。
76%的患者发生了不良反应(AEs),12%的患者发生了3/4级不良反应。值得注意的是,研究人员并没有报告任何致命的治疗相关AEs。最常见的任何级别的AEs是瘙痒(24%)、疲劳(21%)和腹泻(16%)。在研究期间很少发生3级或更高级别的AEs,包括高血糖(2%)、淋巴细胞计数下降(2%)和转氨酶升高(2%)。
28%的患者发生了免疫介导的AEs,更常见的是甲状腺功能减退(14%)、甲状腺功能亢进(8%)和输液反应(4%)。尽管大多数免疫介导的AEs为1/2级,但6例患者出现了3/4级毒性,包括严重的皮肤反应(2例)、肾上腺功能不全(1例)、结肠炎(1例)、肝炎(1例)和1型糖尿病(1例)。
在晚期MSI-H/dMMR子宫内膜癌患者中,帕博利珠单抗表现出强劲、持久的抗肿瘤活性,且毒性可控。这些研究发现支持使用帕博利珠单抗作为先前治疗失败的晚期MSI-H/dMMR子宫内膜癌患者的治疗选择。
参考资料:
https://www.cancernetwork.com/view/pembrolizumab-demonstrates-sustained-robust-clinical-activity-in-advanced-msi-h-dmmr-endometrial-cancer