k药披荆斩棘的新适应症开发之路

2月28日，默沙东宣布其K药治疗前列腺癌的III期临床试验KEYNOTE-641未达到影像学无进展生存期和总生存期主要终点，将终止该研究。该试验旨在评估K药联合恩扎卢胺与雄激素剥夺疗法治疗转移性去势抵抗性前列腺癌患者的有效性与安全性。 这已经是K药第四次败北前列腺癌适应症方面的III期临床。

今年1月，默沙东宣布K药联合恩扎鲁胺和雄激素剥夺疗法治疗转移性激素敏感性前列腺癌的III 期临床研究KEYNOTE-991因未达到改善总生存期和影像学的主要终点而终止。

去年8月，默沙东宣布K药合多西他赛化疗的III期临床试验KEYNOTE-921未达到其对转移性去势抵抗性前列腺癌的总生存期和放射学无进展生存期的双重主要终点。

去年3月，默沙东宣布终止KEYLYNK-010 III期临床研究。该研究旨在评估K药与奥拉帕利联合疗法用于化疗和阿比特龙或恩杂鲁胺治疗后进展的转移性去势抵抗性前列腺癌，中期分析结果显示试验未达主要终点。

连续四次折戟的III期临床试验均与前列腺癌的相关适应症开发有关。 中国医药工业信息中心Pharma ONE智能药物大数据分析平台显示，目前全球范围内尚无获批上市的前列腺癌适应症生物靶向药，贝伐珠单抗、地舒单抗、阿替利珠单抗和伊匹木单抗的前列腺癌适应症研究也均处于临床III期阶段。 可见前列腺癌在生物靶向药领域的开发并不容易。

K药积极开发新适应症

既然全球已有多款类似药物在前列腺癌适应症的开发上的受阻，K药为何还对此屡试屡败却迎难而上？

公开信息显示，K药在FDA获批的癌种已达18个，分别为黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部鳞癌、经典霍奇金淋巴瘤、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、尿路上皮癌、MSI-H/dMMR实体瘤、MSI-H/dMMR结直肠癌、胃癌、食管癌、宫颈癌、肝细胞癌、默克细胞癌、肾细胞癌、子宫内膜癌、TMB-H实体瘤、皮肤鳞状细胞癌和三阴性乳腺癌。

在Pharma ONE智能药物大数据分析平台中搜索K药的适应症研发进程，可以发现其全球获批适应症有近40种，在研适应症超400种。

据2022年默沙东财报，这多达近40种的适应症帮助K药去年为默沙东在全球创造了209亿美元的销售额。

相比之下，K药的老对手O药虽为全球首款上市的PD-1免疫抑制剂，其FDA获批的癌种仅11个。2022年BMS年报显示，其年销售额82.5亿美元。 从Pharma ONE智能药物大数据分析平台中整理的K药于O药历年全球销售数据来看，自2018年K药销售额超过O药，K药增长趋势迅猛，这与其适应症的不断突破密切相关。

成为药王的原因

论适应症开发对产品销售情况的影响，就不得不提到药王修美乐。

自阿达木单抗2002年FDA批准用于治疗类风湿关节炎始，艾伯维就一直在探索其他炎症和自身免疫性疾病的新适应症。2005年FDA批准用于银屑病关节炎，2006年批准用于强直性脊柱炎。随后其适用范围又被扩大到成人克罗恩病（2007年）、牛皮癣（2008年）、幼年特发性关节炎（2008）、溃疡性结肠炎（2012年）等等。

Pharma ONE智能药物大数据分析平台显示，目前，阿达木单抗在全球已有26种适应症获批，另有超40种适应症还在开发的不同阶段。

一般我们认为，专利丛林是修美乐稳居药王宝座的主要原因，但倘 若没有其强大的适应症开发支撑起庞大市场规模，修美乐也不可能连续11年成为全球最畅销药物。

修美乐是如此，K药亦是如此。

谁能走的更远

虽然K药已连续四次败在了前列腺癌，这并不意味着默沙东会在开拓适应症上放弃。

3月1日，默沙东宣布，K药用于早期NSCLC围手术期治疗的III期临床试验KEYNOTE-671研究已达到双重主要终点之一无事件生存期，病理完全缓解和主要病理学缓解这两个次要终点也表现出了统计学意义上的改善。

基于此，FDA已经接受默沙东递交的K药联用铂类化疗术前新辅助治疗II期、IIIA或IIIB期NSCLC患者术后作为单药辅助治疗的新适应症上市申请，并将PDUFA决定日期设在2023年10月16日。

新适应症开发之路艰难，但必须要走。在专利保护仅剩5年的倒计时下， 默沙东只有通过合作、并购不断开发K药的新治疗用途和与其他药物的联合疗法，才能筑起更多外围专利，继续撑住专利保护伞。

道阻且长，行则将至。默沙东全球肿瘤学总裁Jannie Oosthuizen曾在2022年ASCO（美国临床肿瘤学会）年会上表示，未来三年预计K药将针对早期癌症治疗进行14项Ⅲ期临床试验，并在剩下的5年专利期内，默沙东将争取获得80多项抗肿瘤适应症的批准。