血液肿瘤新药展望

对于血液肿瘤的治疗，靶向移植治疗的先驱为BMT（骨髓抑制）治疗AML（急性髓系白血病），造血干细胞移植靶向治疗最早开发于1960年。靶向凋亡治疗先驱为三氧化二砷治疗APL（急性早幼粒细胞性白血病）。1971年3月，开始了亚砷酸治疗AML。精准诊疗的开端是酪氨酸激酶抑制剂治疗CML（慢性粒细胞白血病），2001年美国首次批准了小分子抑制剂酪氨酸激酶伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病。到现在为止，虽然该药物只能起到缓解治疗的效果，并不能治愈这种疾病，但是，我们20年的无病生存率已经达到了80%以上，已经实现像糖尿病、高血压一样的全程化管理的慢性疾病的流程，所以开创了慢性粒细胞白血病在酪氨酸激酶小分子抑制剂治疗方面的先驱。另外，免疫化疗的开端是从淋巴瘤开始的，1997年利妥昔单抗获得美国批准，它可以使弥漫性大B细胞淋巴瘤获得70%的5年无病生存，开拓了免疫化疗的新纪元。细胞免疫疗法革命化创新是CAR-T疗法。还有免疫抑制点的治疗PD-1/PD-L1可以应用于恶性肿瘤。首先，在2014年，美国根据突发难治黑色素瘤PD-1疗法的有效性，FDA批准了PD-1/PD-L1治疗实体瘤，开启了免疫治疗时代。

60年来，在肿瘤的治疗方面，除了细胞治疗、亚砷酸、单一抗体、造血干细胞移植、PD-1/PD-L1小分子以及细胞药物的治疗，我们开创了肿瘤治疗的新的创新的年代，使肿瘤治愈率越来越高，长期生存越来越高。

单克隆抗体：Rituximab（利妥昔单抗）、GA101、Daratumuma（达雷木单抗）、 抗CD47（5F9）、Tafasitamab（MOR-208、抗CD19单抗）、Mogamulizumab（莫格利珠单抗、CCR4单抗）

双特异性抗体：Blinatumomab（博纳吐单抗）、Mosunetuzumab、CD20-TcB

抗体偶联物（ADC）：Polatuzumab Vedotin、Brentuximab Vedotin（本妥昔单抗、SGN-3S、BV）、Inotuzumab Ozogamicin（奥英妥珠单抗、CD22单抗偶联药物JO）、ADCAGS76E（全人源化CD37单抗偶联MMAE）

嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T、多靶点CAR-T）

蛋白酶体抑制剂：硼替佐米

HDACI抑制剂：西达本胺

mTOR抑制剂：西罗莫司

Btk抑制剂：Ibrutinib（伊布替尼）

抗血管生成剂：Lenalidomide（来那度胺）

免疫检查点抑制剂：Pidilizumab( 匹地利珠单抗 ) 、Nivolumab（纳武单抗）

PISK抑制剂：Idelalisib（艾代拉里斯片）

SYK抑制剂：Entospletinib

EZH2抑制剂：Tazemetostat（他泽司他）

BCL2抑制剂：Venetoclax（维奈克拉片）

抗叶酸抑制剂：普罗沙福

细胞治疗技术即将引领肿瘤新技术的潮流。第一代普通TIL，借助TIL对肿瘤的天然识别性，启动杀伤。第二代增强了TIL（增强受体）可以逆转微环境抑制，增强杀伤。第三代超级TIL（扩增因子），体内强力扩增，但不会产生严重CRS。第四代外周血循环（cTIL）通过外周血单采，不再依赖手术。

实体瘤细胞疗法靶点：

实体瘤一直是癌症细胞治疗的难点，实体瘤细胞疗法靶点变化不大，未公开的肿瘤相关抗原（TAA）最多，接下来是HER2、MSLN、GD2、EGFR、GPC2/3。值得一提的是，GPC2/3靶点自2019年以来迅速增长，几乎每年翻一番，主要是针对肝癌治疗。

细胞治疗临床实验种类：

与往年类似，大多数细胞疗法临床试验都集中在血液系统恶性肿瘤上，实体瘤仅占40%，且其中大部分处于早期临床阶段。这也反映了使用细胞疗法治疗实体瘤的固有挑战。

利用基因改造工程，对体细胞导入外源基因把体细胞改造成了多能干细胞（iPSC），有了iPSC就相当于有了生产车间和原料，可以源源不断的批量生产NK细胞，也不用受限于单个病患，可以广泛使用。

中国抗肿瘤新药经历了从无到有，从仿制走向创新的艰难过程。2014年之前，我国医药工业聚焦于原料药、仿制药的生产，甚少有创新药物问世。2014年我国首个完全自主研发的抗癌新药甲磺酸阿帕替尼上市，2015年自主创新抗肿瘤药物新药西达本胺上市，2018年呋喹替尼、安罗替尼、吡咯替尼、特瑞普利单抗、信迪利单抗先后获批上市，2019年卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗、氟马替尼、甲苯磺酸尼拉帕利（附条件批准）获批上市、索凡替尼上市申请获CDE优先审评公示，2020年甲磺酸阿美替尼、泽布替尼、伊尼妥单抗获批上市。

新靶点的分子靶向药物需要继续开发。CAR-T疗法阿基仑赛的5年随访的总生存率为42.6%，因此打一针就把肿瘤细胞消除的可能是神话，但是这个生存结果已经令人欢喜。

肿瘤疫苗是肿瘤治疗的新选择。全球一共有五种疫苗，包括树突状细胞疫苗、抗原疫苗、抗独特型疫苗、DNA疫苗、肿瘤细胞疫苗。这五种疫苗已经在胶质细胞瘤、宫颈癌以及很多儿童白血病中开始进行研究，期待着肿瘤疫苗的出现。

基因编辑技术的进步为肿瘤基因治疗带来了新希望。FDA于2019年5月24日批准了世界上第一款基因治疗产品Zolgensma，用于儿童脊髓性肌萎缩症的治疗；血友病的基因治疗正在注册中。目前，肿瘤的治疗已经开始进行基因编辑的治疗，这种疗法有可能治愈肿瘤。我们需要靠基因的治疗，靠大量联合的治疗和精准化的靶向治疗来治疗肿瘤。