宫颈癌治疗更新和进展

目前，宫颈癌仍然是20至39岁女性癌症死亡的第二大原因，因宫颈癌导致的平均寿命损失高于乳腺癌和卵巢癌。在2021年诊断的约15,000例宫颈癌患者中，转移性疾病的发生率正在增加，5年生存率为17%。

 

以铂为基础的化疗被推荐用于不能接受手术的转移性宫颈癌患者的一线治疗，但这种治疗通常不是治愈性的，而且患者经常出现疾病复发。在二线和后续治疗中，绝大多数复发或转移性宫颈癌患者对旧的治疗方法（如吉西他滨、培美曲塞、拓扑替康）没有出现完全缓解。因此，需要在治疗中有更多的选择。非铂类化疗和靶向治疗方案可能有助于解决这些未满足的需求。

 

2021年11月10日，医学博士R. Wendel Naumann与几位肿瘤专家同行主持了一个虚拟研讨会，讨论转移性宫颈癌患者目前的治疗情况以及新出现的一线和后线疗法的数据。

 

本文总结了这次研讨会的主要收获和专家的见解。

 

一线治疗方案

 

通过血管内皮生长因子的阻断抑制血管生成

 

几乎所有的宫颈癌病例都发生在感染了人乳头瘤病毒（HPV）的患者身上。人乳头瘤病毒蛋白可上调血管内皮生长因子（VEGF），这是一种参与正常细胞血管生成的蛋白质。VEGF表达的增加导致宫颈细胞的血管生成活动增加，这反过来又促进了宫颈癌的发展、生长和扩散。因此，破坏VEGF信号通路与一线化疗相结合可能会改善该疾病患者的预后。

 

贝伐珠单抗联合化疗：GOG 240试验

 

2014年8月，FDA批准贝伐珠单抗与紫杉醇加顺铂或拓扑替康联合治疗顽固性、复发性或转移性宫颈癌患者。该批准基于随机、开放标签、3期GOG 240试验（NCT00803062）的数据。试验比较了顺铂/紫杉醇或拓扑替康/紫杉醇（联合或不联合贝伐珠单抗）的安全性和有效性。在452名入选的患者中，225人接受了单独的化疗，227人接受了贝伐珠单抗的化疗。主要终点是总生存期（OS）和不良事件（AE）频率和严重程度；次要终点包括缓解率（RR）和无进展生存期（PFS）。经过20.8个月的中位随访，接受贝伐珠单抗治疗的患者的中位OS（mOS）明显高于单纯接受化疗的患者（17.0个月vs 13.3个月）。贝伐珠单抗组的中位PFS（mPFS）也更长（8. 2个月vs 5.9个月）。接受贝伐珠单抗治疗的患者的RR也明显高于那些单独接受化疗的患者（48% vs 36%）。与单纯化疗组相比，贝伐珠单抗组有更多的患者获得了完全缓解（CR，分别为14 vs 28）。该研究的最终预设分析数据显示，贝伐珠单抗的OS、PFS和RR获益在随访50个月后得以维持。在最初的报告中，接受贝伐珠单抗加化疗与单独化疗的患者中，分别有25%和2%发生了2级或以上的高血压（P<0.001）。接受贝伐珠单抗加化疗与单独化疗的患者中，胃肠道/泌尿道瘘管和至少3级血栓栓塞事件也明显较多（瘘管，6% vs <1%，P = .002；血栓栓塞事件，8% vs 1%，P = .001）。

 

将血管内皮生长因子阻断与PD-1抑制相结合

 

贝伐珠单抗/化疗的治疗效果可以通过在一线联合治疗方案中加入另一种靶向治疗来进一步提高。

 

以铂为基础的化疗联合或不联合贝伐珠单抗：KEYNOTE-826试验

 

帕博利珠单抗是一种单克隆抗体，可与T细胞表达的程序性死亡受体-1（PD-1）结合，并阻断其与配体——PDL1和PD-L2的相互作用。大多数宫颈癌表达PDL1。帕博利珠单抗（联合或不联合贝伐珠单抗）获批作为与化疗的一线联合方案，用于治疗PD-L1阳性、顽固、复发或转移性宫颈癌患者。帕博利珠单抗单药疗法也获FDA批准用于治疗PD-L1阳性、在化疗时或化疗后出现疾病进展的复发性或转移性宫颈癌患者。

 

该组合在2021年10月获得FDA的一线批准，该批准基于KEYNOTE-826试验（NCT03635567）的数据。该试验招募了617名化疗无效、顽固性、复发性或转移性宫颈癌患者，他们随机接受含铂化疗方案（紫杉醇联合顺铂或卡铂）±贝伐珠单抗治疗，或帕博利珠单抗+含铂化疗±贝伐珠单抗治疗。患者的PD-L1表达分数从小于1到大于10不等。该试验的双重主要终点是研究者评估的OS和PFS；次要终点为安全性。在意向性治疗人群中，接受帕博利珠单抗的患者24个月的估计OS率明显高于接受安慰剂治疗的患者（分别为50.4%[95%CI，43.8-56.6]和40.4%[95%CI，34.0-46.6]）。接受帕博利珠单抗治疗的患者的mPFS也明显长于安慰剂（10.4个月[95%CI，9.1-12.1]vs 8.2个月[95%CI，6.4-8.4]）。按PD-L1表达分数进行的亚组分析，与安慰剂相比，接受帕博利珠单抗治疗的两组的OS和PFS都有所改善。接受帕博利珠单抗治疗的患者中，34%发生了潜在的免疫介导的AE，安慰剂组则为15%；分别有大约11%和3%的患者严重程度为3级或以上。

 

专家观点

 

一线药物

 

大多数专家同意，高危、复发或转移性疾病患者应在诊断时和开始免疫检查点抑制剂治疗前接受PD-L1检测，但也有专家质疑是否所有宫颈癌患者都应接受该检测。如果进行检测，PD-L1检测应在新鲜的活检组织上进行，而不是在储存的样本上进行，因为样本处理和储存可能会干扰检测结果。IVB期疾病的患者将从贝伐珠单抗治疗中获得最大益处。KEYNOTE-826试验的数据证明了在一线治疗中结合靶向治疗的效用。对大多数患者来说，免疫治疗应尽早开始。专家还讨论了使用帕博利珠单抗加化疗而不使用贝伐珠单抗的问题。额外的KEYNOTE-826数据分析比较了接受贝伐珠单抗治疗的患者与未接受贝伐珠单抗治疗的患者的结果，以及从安慰剂组转移到帕博利珠单抗组的患者的数据，将有助于确定在一线治疗中使用的最佳组合疗法。

 

二线和后续治疗方案

 

免疫检查点抑制剂

 

帕博利珠单抗单药治疗：KEYNOTE-158试验

 

2018年6月，FDA根据2期KEYNOTE-158试验（NCT02628067）的中期数据，批准帕博利珠单抗用于PD-L1阳性、化疗时或化疗后出现疾病进展的复发或转移性患者。该试验招募了98名以前接受过治疗的晚期宫颈癌患者，其中82人（83.7%）为PD-L1阳性。主要终点是客观RR（ORR），次要终点包括OS、PFS和缓解持续时间（DOR）。

 

所有结果都在整体人群和PD-L1阳性患者中单独报告。总人群的ORR为12.2%（95%CI，6.5-20.4），其中3.1%的患者获得了CR。在PD-L1阳性肿瘤患者中，ORR为14.6%（95%CI，7.8-24.2），3.7%的患者获得了CR。总人群的mOS为9.4个月（95%CI，7.7-13.1），PDL1阳性人群为11.0个月（95%CI，9.1-14.1），在总人群和PD-L1阳性人群中，mPFS均为2.1个月。65%的患者经历了1次或更多的治疗相关AE（TRAE），12%的患者至少经历了1次3-4级的TRAE。TRAEs最常见的是甲状腺功能减退、食欲下降、疲劳和腹泻。有四名患者因为TRAEs而中止了帕博利珠单抗的治疗。

 

纳武单抗单药治疗：CheckMate 358试验

 

纳武单抗是一种抗PD-1抗体。1/2期CheckMate 358试验（NCT02488759）招募了19名复发/转移性宫颈癌患者，其中16人是PD-L1阳性。所有患者都接受了纳武单抗治疗。在整个宫颈癌队列中，包括PD-L1阴性患者，ORR为26.3%（95%CI，9.1-51.2），mOS为21.9个月，mPFS为5.1个月。4名患者出现治疗相关的腹泻，3名患者出现严重的3至4级TRAE。一名患者因3级治疗相关的肺炎而停用了纳武单抗。

 

伊匹单抗单药治疗：I/II期试验

 

伊匹单抗是一种抗细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）抗体。该药物的安全性和疗效在一项单臂1/2期试验中得到评估，该试验招募了42名复发或转移性宫颈癌患者；34名患者在研究结束时可进行评估。一名患者达到了PR，10名患者病情稳定；然而，该研究没有达到预先规定的20%的ORR。mOS为8.5个月（95%CI，3.6-NR），mPFS为2.5个月（95%CI，2.1-3.2）。可能与伊匹单抗治疗有关的最常见的免疫介导AE是腹泻和斑丘疹。

 

西米普利单抗单药治疗：EMPOWER-宫颈1/GOG-3016/ENGOT-cx9试验

 

西米普利单抗-rwlc是一种PD-1抑制剂，已获FDA批准用于治疗基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌和非小细胞肺癌患者，目前正在开发用于复发或转移性宫颈癌的二线治疗。2021年9月，FDA对西米普利单抗的这一适应症的补充生物制品许可申请给予优先审查，并将处方药用户费法案的目标日期定为2022年1月30日。

 

正在进行的随机3期EMPOWER-Cervical 1/GOG-3016/ENGOT-cx9试验（NCT03257267）正在对608名先前接受治疗的复发性或转移性宫颈癌患者进行西米普利单抗与非铂类化疗的安全性和有效性比较。在入选的患者中，477名患者患有鳞状细胞癌（SCC），131名患者患有腺癌。在化疗组，治疗包括研究者选择的吉西他滨、伊立替康、培美曲塞、拓扑替康或维诺雷宾。第二次预设中期分析的数据已在2021年欧洲肿瘤医学会（ESMO）大会上口头公布。在接受西米普利单抗治疗的SCC患者中，mOS为11.1个月（95%CI，9.2-13.4），而在接受化疗的SCC患者中，mOS为8.8个月（95%CI，7.6-9.8）。在总人群中，接受西米普利单抗的患者OS为12.0个月（95%CI，10.3-13.5），接受化疗的患者OS为8.5个月（95%CI，7.5-9.6）。基于这些OS数据，该试验的独立数据监测委员会建议提前停止该试验的疗效评估。在接受西米普利单抗和化疗的患者中，约有6%和3%的患者因任何等级的TRAE而中断治疗，但在西米普利单抗组中没有TRAE导致死亡（在化疗组中有2名患者出现TRAE而导致死亡）。

 

Balstilimab/Zalifrelimab的组合：C-550试验

 

Balstilimab是一种PD-1抑制剂，正在与抗CTLA-4抗体Zalifrelimab联合开发，用于复发或转移性宫颈癌的二线治疗。专家讨论了正在进行的开放标签、单臂、2期C-550试验（NCT03495882）的数据，该试验曾在2021年ESMO大会的摘要中报告过，但更多的最新数据于2021年12月在线发表。

 

该试验招募了155名患有复发性或转移性疾病的患者，所有患者都接受了balstilimab加zalifrelimab治疗。研究人员报告了试验中125名患者的数据，这些患者在基线时有可测量的疾病，并且之前因复发和/或转移性疾病接受过1线含铂化疗。该研究的主要终点是由独立审查委员会（IRC）评估的ORR，次要终点中包括DOR、OS、PFS和安全性。ORR为25.6%（95%CI，18.8-33.9），8%的患者获得了CR，探索性分析表明，PD-L1阳性肿瘤患者的ORR（32.8%）与PDL1阴性肿瘤患者的ORR（9.1%）更高。中位DOR为NR（95%CI，9.7-NR），mOS为12.8个月（95%CI，8.8-17.6），mPFS为2.7个月（95%CI，1.5-3.7）。20%的患者出现3级或以上TRAE，最常见的是丙氨酸氨基转移酶升高（2.6%）和腹泻（1.9%）。约44.5%的患者出现免疫介导的AE，最常见的是甲状腺功能减退（14.2%）、甲状腺功能亢进（7.1%）和腹泻（7.1%）。

 

二线或后续治疗中的抗体-药物结合物治疗

 

Tisotumab Vedotin-tftv: InnovaTV 204/ GOG-3023/ ENGOT-cx6和InnovaTV 205/ GOG-3024/ ENGOTCx8试验

 

Tisotumab vedotin-tftv是一种抗体-药物结合物（ADC），含有针对组织因子（TF）的免疫球蛋白G1抗体（IgG1），它与破坏微管的药剂单甲基奥司他丁E（MMAE）共价连接。一些研究表明，与正常宫颈组织相比，TF在宫颈癌细胞中过度表达，而且TF的高表达与宫颈癌晚期和存在转移性疾病有关。Tisotumab vedotin与癌细胞上的TF结合，之后该药物被内化。一旦进入细胞，MMAE会被细胞蛋白酶从抗体中裂解出来，并导致细胞周期停滞和凋亡、抗体依赖性细胞毒性和抗体依赖性细胞吞噬。

 

2021年9月，FDA加速批准了tisotumab vedotin用于治疗化疗时或化疗后疾病进展的复发或转移性宫颈癌。来自开放标签、单臂、2期innovaTV 204/GOG-3023/ENGOT-cx6试验（NCT03438396）的数据支持了该药物的批准。该试验招募了102名复发性或转移性宫颈癌患者，这些患者均在使用或不使用贝伐珠单抗的双联化疗中或之后出现疾病进展，并且之前接受过2种或更少的系统治疗；除1名患者外，所有患者都接受了至少1个剂量的tisotumab vedotin治疗。

 

该研究的主要终点是IRC评估的确认ORR，主要的次要终点包括IRC评估的DOR、PFS、显效时间（TTR）和安全性。ORR为24%（95%CI，16-33），中位DOR为8.3个月（95%CI，4.2-NR），mPFS为4.2个月（95%CI，3.0-4.4），中位TTR为1.4个月。28%的患者出现了3级或更高的TRAE。53%的患者出现了眼部TRAE，最常见的是结膜炎（26%）、干眼症（23%）和角膜炎（11%）。在所有观察到的眼部事件中，86%在最后一次服用tisotumab vedotin的30天内解决。

 

正在进行的ENGOT-Cx8/ GOG-3024/innovaTV 205试验（NCT03786081）正在招募先前1或2个系统治疗方案中或之后疾病进展的患者；该试验正在评估tisotumab vedotin与其他药物（包括同时使用的帕博利珠单抗）的安全性和有效性。该试验的主要终点是ORR，次要终点包括AEs、DOR、PFS和TTR。ORR为38%（95%CI，22-56），6%的患者获得CR。mPFS为5.6个月（95%CI，2.7-13.7），中位TTR为1.4个月，中位DOR为13.8个月（95%CI，2.8-NR）。约74%的患者有3级或以上的AE，约46%的患者有3级或以上的TRAE。

 

二线药物

 

专家指出，西米普利单抗的安全性优于化疗。西米普利单抗的作用机制与目前批准的PD-1抑制剂相同，因此专家们不太可能将该药用于以前接受过PD-1单药治疗的患者。然而，专家们指出，他们可能会考虑对有PD-1抑制剂经验的惰性疾病患者使用二线组合方案balstilimab/zalifrelimab，该方案同时针对PD-1和CTLA-4。对于那些患有侵袭性疾病的患者来说，tisotumab vedotin因其快速（约6周）的显效时间而可能更受欢迎。一些专家担心tisotumab vedotin的眼部不良反应和患者的依从性，而其他专家认为其安全性是可以控制的。此外，tisotumab vedotin的独特作用机制可能使其在未来与其他靶向药物联合使用。

 

展望未来

 

在转移性宫颈癌患者目前可用的二线选择方面，关于PD-L1阳性患者的最佳治疗方案仍有疑问。专家认为，FDA批准新兴疗法（如西米普利单抗和balstilimab/zalifrelimab）的时间可能决定了哪种方案使用得最多。之前在帕博利珠单抗治疗中或治疗后出现进展的患者可能不会接受另一种PD-1单药治疗方案。Tisotumab vedotin起效快速，但由于眼部不良反应导致患者缺乏依从性，可能对其使用和疗效产生限制。

 

专家普遍赞成在二线治疗中对大多数患者使用西米普利单抗或balstilimab/ zalifrelimab而不是tisotumab vedotin，但他们更倾向于对有症状或侵略性疾病的患者选择tisotumab vedotin。仍需要对免疫治疗后的机制进行分析，这包括确定二线免疫肿瘤学（IO）方案对一线IO治疗时或治疗后进展的患者是否有效，以及使用与患者一线IO药物作用机制不同的二线IO药物是否比同一药物类别中的二线IO药物效果更好。

 

SKYSCRAPER-04试验（NCT04300647）正在评估PD-L1抑制剂阿特珠单抗联合或不联合tiragolumab（一种具有免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸基抑制结构域的T细胞免疫受体）在先前接受1或2线化疗的患者中的安全性和有效性。另一项值得关注的研究是CALLA试验（NCT03830866），该试验正在评估PD-L1抑制剂德瓦鲁单抗一线治疗，并同时进行化疗放疗的安全性和有效性。此外，C-145-04试验（NCT03108495）正在评估lifileucel（原LN-145）的安全性和有效性，这是一种自体肿瘤浸润淋巴细胞疗法。由于目前围绕细胞收集、处理和再灌注的复杂性，专家们对近期是否可能使用TIL方案或其他基于细胞的疗法存在分歧。未来有专门的细胞治疗中心可能会增加细胞治疗的使用。