复发/难治性滤泡性淋巴瘤患者不必担心！三线治疗选择仍然很多！

导语：初治滤泡性淋巴瘤，一般采用利妥昔单抗联合化疗，有时也采用放化疗结合的方式。但是，大多数滤泡性淋巴瘤患者会经历“缓解-复发-再缓解-再复发”的过程。在这种情况下，复发/难治性滤泡性淋巴瘤患者也不必过于担心，我们仍有很多的三线治疗选择。

滤泡性淋巴瘤（FL）是一种常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL），在所有的NHL中大约占20%左右，目前发病率有逐年增加的趋势。

疾病进展缓慢常与低级别滤泡性淋巴瘤有关。尽管在疾病早期、低级别阶段采用了观察和等待的方法，但患者最终可能需要治疗。Caron A. Jacobson博士在OncLive Peer Exchange®采访中表示：“患有这种疾病的患者通常可以存活20到30年，有时他们需要进行治疗。”

这一群体的标准一线治疗选择包括一线化学免疫疗法R-CHOP(利妥昔单抗，环磷酰胺，阿霉素，长春新碱和泼尼松)或利妥昔单抗和苯达莫司汀。然而，一些无化疗方案的数据，如利妥昔单抗和来那度胺(Revlimid，lenalidomide)已显示出令人印象深刻的结果，而obinutuzumab (Gazyva，奥滨尤妥珠单抗)与来那度胺联合治疗的2年无进展生存率(PFS)为96%。

三线及后线疗法

国家综合癌症网络指南表明，一线治疗后，患者可能从疾病进展的一段时间内观察到获益。这些患者的首选方案与一线治疗方案类似，包括使用抗CD20单克隆抗体的免疫化疗，以及利妥昔单抗单药治疗或利妥昔单抗和来那度胺联合疗法。

对于更晚期复发或难治性疾病患者来说，三线或后线的治疗选择正在扩大，包括已经获批的几种PI3K抑制剂。Jacobson说:“我们有duvelisib [Copiktra，杜韦利西布]、idelalisib [Zydelig，艾代拉里斯]、copanlisib [Aliqopa，库潘尼西]和umbralisib [Ukoniq，厄布利塞]。值得注意的是，PI3激酶在缓解率、完全缓解率和持续缓解率方面似乎非常一致。但持续缓解率通常只有大约1年。”

尽管杜韦利西布和艾代拉里斯的疗效显著，但这两种药物的验证性试验均未能支持继续批准它们用于治疗滤泡性淋巴瘤患者。2021年12月，Secura Bio公司自愿撤回了杜韦利西布的适应症，即用于治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者(至少接受过2次系统治疗)，并指出该人群的竞争状况不再符合继续批准该药物的上市后要求。

2022年1月，艾代拉里斯也遇到了类似的情况，当时Gilead Sciences公司宣布决定取消艾代拉里斯用于治疗复发性滤泡性淋巴瘤和复发性小淋巴细胞白血病的适应症（这两种适应症均已获得加速批准）。

在区分可用选项方面，毒性可能会在决策中发挥作用。Brian T. Hill博士说：“库潘尼西的数据有一点不同。它还有一些其他独特的毒性，即在输注过程中会导致高血糖和高血压，而且需要每周注射一次。”Hill补充说，这些信息和其他PI3K抑制剂的可用性增加了研究人员的知识储备。新的给药策略正在探索中，对一些新药物进行间歇给药，可能会产生更好的耐受性。

这种认识促使研究人员对PI3K抑制剂与利妥昔单抗联合疗法的疗效进行评估。在3期 CHRONOS-3研究(NCT02367040)中，与利妥昔单抗单药相比，该联合疗法在惰性非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者中的疗效更优。该研究的研究人员比较了库潘尼西联合利妥昔单抗与安慰剂联合利妥昔单抗治疗复发、晚期惰性NHL患者（包括1-3a级滤泡性淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤/ Waldenström巨球蛋白血症、边缘区淋巴瘤和小淋巴细胞性淋巴瘤）的疗效。

在总体人群中，库潘尼西组的中位无进展生存期（PFS）为21.5个月，而安慰剂组为13.8个月。在滤泡性淋巴瘤亚组中，库潘尼西组(n=184)的中位PFS为22.2个月，而安慰剂组（n=91）为18.7个月。

在整体人群中，库潘尼西组和安慰剂组的客观缓解率（ORR）分别为81%和48%，完全缓解(CR)率分别为34%和15%。在滤泡性淋巴瘤患者中，库潘尼西组的ORR为85%，而安慰剂组为54%；CR率分别为37%和21%。

Hill博士指出，虽然这不是前线疗法的常规做法，但在复发患者中确定EZH2突变或p53的测序是值得研究的。

在复发或难治性疾病中，EZH2突变是一种可操作的突变。具体来说，患者可能有资格接受tazemettostat (Tazverik)的治疗，该药物已获批用于复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者的三线治疗。这一决定得到了一项多中心试验(NCT01897571)中2个单独队列数据的支持，42例患者的客观缓解率为69%， 完全缓解率为12%，部分缓解率为57%。

CAR-T细胞疗法可提高缓解率

除了几种PI3K抑制剂的出现丰富了患者的治疗选择，已获批的细胞疗法axicabtagene ciloleucel (axis -cel，Yescarta，阿基仑赛)也可用于治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者。

在2021年ASH会议上公布了单臂2期ZUMA-5试验(NCT03105336)的长期随访数据。在该试验中，既往接受过2种或以上系统治疗(包括抗CD20单克隆抗体和烷基化剂治疗)的惰性NHL患者接受了阿基伦赛（ 2 × 106 CAR -T细胞/kg）。该试验的主要终点是中央复查的ORR（客观缓解率）。关键的次要终点包括缓解持续时间、PFS（无进展生存期）、OS（总生存期）和安全性。

86例接受阿基仑赛治疗的滤泡性淋巴瘤患者的数据显示，中位随访30.9个月，ORR为94.2%，其中部分缓解率为79%。更新的生存数据显示，滤泡性淋巴瘤患者的中位OS未达到(NR)， 24个月的OS率为81.2%。滤泡性淋巴瘤组的中位PFS为39.6个月，24个月的PFS率为63.4%。

为了比较不同疗法的预期，Jacobson及其同事使用国际SCHOLAR-5外部对照队列的加权样本，对ZUMA-5试验和滤泡性淋巴瘤患者在类似情况下可能接受的其他药物的疗效进行了分析。

SCHOLAR-5队列共有85例患者。ZUMA-5试验和SCHOLAR-5队列的受试者接受阿基仑赛治疗后获得的ORR分别为94.2%和49.9%；中位OS分别为未到达和59.8个月；中位PFS分别为39.6个月和12.7个月。在既往接受过4种或以上疗法的患者亚组中，获益更明显。

复发或难治性滤泡性淋巴瘤是一种用常规手段无法治愈的疾病；大多数滤泡性淋巴瘤患者会经历“缓解-复发-再缓解-再复发”的过程，尽管如此，随着新药的不断出现，这类患者仍然可以有较长的生存期。因此，复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者的治疗选择会越来越多，治疗前景也会越来越好。

参考资料： https://www.onclive.com/view/relapsed-refractory-follicular-lymphoma-has-a-bounty-of-options-in-the-third-line